Fonction endocrine du coeur
W Gonzalez
JB Michel
Résumé. – Le coeur synthétise et sécrète deux hormones (stockées dans des granules de sécrétion), l’« atrial
natriuretic peptide » (ANP) et le « brain natriuretic peptide » (BNP), lesquels régulent en aiguë l’homéostasie
hydrosodée grâce à leur propriété natriurétique. La distension des myocytes est le principal stimulus de leur
sécrétion. Leurs taux plasmatiques (ANP, BNP) sont des marqueurs hormonaux de sévérité de l’insuffisance
cardiaque et ont une valeur pronostique de mortalité. Cependant, malgré des taux élevés de ces peptides lors
de l’insuffisance cardiaque, cette pathologie est caratérisée par une rétention sodée ; de même lors d’une
potentialisation des taux endogènes des peptides (inhibiteurs de l’endopeptidase neutre [NEP : « neutral
endopeptidase »]), il existe un échappement rénal aux peptides natriurétiques. Des études expérimentales et
cliniques sont encore nécessaires pour affiner la part relative des taux plasmatiques de chaque peptide lors
d’une surcharge cardiaque et pour mieux comprendre le phénomène d’échappement aux peptides
natriurétiques, en particulier lors de l’insuffisance cardiaque chronique.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : insuffisance cardiaque, homéostasie hydrosodée, système endocrine, compartimentation,
marqueur pronostique.
Introduction
En 1956, deux expériences distinctes apportèrent la preuve que le
coeur est un organe endocrine. La première fut l’observation au
microscope électronique de coupes de coeur de cochon d’Inde
mettant en évidence la présence de granules de sécrétion dans
l’oreillette, lesquels étaient en revanche absents dans le ventricule.
L’autre expérience fut réalisée par Henry et Pearce lesquels, par
gonflement d’un ballon à l’intérieur de l’oreillette d’un chien,
observèrent une augmentation de la diurèse chez l’animal [18]. Ces
deux résultats amenèrent à supposer l’existence d’un composé
présent dans les granules des oreillettes ayant des propriétés
physiologiques à distance, la définition même d’un facteur
endocrine. Il fallut 25 ans avant qu’une expérience déterminante ne
vienne ouvrir la voie de la recherche sur la fonction endocrine du
coeur et les effets des peptides natriurétiques. En 1981, de Bold et al
injectèrent des homogénats d’oreillettes à des rats anesthésiés,
produisant une diurèse et une natriurèse rapides, abondantes et
brèves [10]. Ainsi, les granules des oreillettes contiennent une
substance, plus tard appelée atrial natriuretic peptide (ANP), ayant
des propriétés natriurétiques. Parce que le coeur est le site de
synthèse de l’ANP, substance transporté par le sang vers ces
organes-cibles, le coeur est à considérer comme un organe endocrine
et l’ANP comme un peptide endocrine.
Structure de l’ANP et du BNP
La séquence peptidique complète de l’ANP a été déterminée en 1984
après clonage de l’acide désoxyribonucléique complémentaire
Walter Gonzalez : Enseignant-chercheur.
Jean-Baptiste Michel : Directeur de recherche.
Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), unité de recherche U460, remodelage
cardiovasculaire, centre hospitalier universitaire Xavier Bichat, 16, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
(ADNc) codant pour l’ANP humain et de rat. Le peptide Ser99-
Tyr126 (fig 1) est actuellement considéré comme la forme active
circulante de l’ANP chez l’homme. Ce peptide de 28 acides aminés
contient une boucle de 17 acides aminés fermée par un pont
disulfure indispensable à son activité biologique (fig 1). Il devint clair
que l’ANP faisait partie d’une famille de peptides comprenant
d’autres membres qui restaient à découvrir. En 1988, un peptide avec
des propriétés natriurétiques fut isolé du cerveau de porc. Ce
polypeptide de 32 acides aminés contenait une boucle de 17 acides
aminés et fut dénommé brain natriuretic peptide (BNP). Ce nom
devint vite trompeur lorsqu’il fut démontré que le ventricule
cardiaque était le principal site de production du BNP (fig 1). Le
BNP est codé par un gène distinct de l’ANP [22].
La recherche pour d’autres isoformes de l’ANP amena en 1990 à la
purification, à partir de cerveau de porc, d’un troisième polypeptide
de cette famille baptisé C-type natriuretic peptide (CNP) (fig 1). Il
existe deux formes, le CNP-53 et le CNP-22, qui sont respectivement
composées de 53 et 22 acides aminés. Le CNP est détecté en grandes
quantités dans le cerveau, dans le fluide cérébrospinal, également
dans le ventricule humain ainsi que dans les cellules
endothéliales [22]. Le quatrième membre de la famille, l’urodilatine,
isolé d’urines humaines, est codé par le même gène que l’ANP mais
prolongé de quatre acides aminés dans sa partie N-terminale. Ce
peptide est synthétisé et sécrété par les cellules du tube distal [33].
Synthèse et sécrétion de l’ANP
et du BNP
Chez l’homme, le gène de l’ANP est localisé sur le bras court du
chromosome 1 ; il se compose de trois exons et deux introns. La
transcription de l’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’ANP
produit une préprohormone de 151 acides aminés. Par clivage d’une
séquence signal de 24 acides aminés, un polypeptide de 126 acides
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 11-001-G-10
11-001-G-10
Toute référence à cet article doit porter la mention : Gonzalez W et Michel JB. Fonction endocrine du coeur. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Cardiologie, 11-001-G-10,
2001, 8 p.
aminés est produit, le pro-ANP, lequel est la forme de stockage dans
les granules de sécrétion. Le clivage du pro-ANP par une sérine
protéase donne deux produits équimolaires, l’ANP circulant
biologiquement actif et un fragment peptidique N-terminal inactif.
Il existe une relation directe entre la pression auriculaire et la
sécrétion d’ANP. Lang et al [26], sur un modèle de coeur isolé et
perfusé de rat, ont montré que chaque augmentation de pression
auriculaire droite de 1 mmHg s’accompagne d’une augmentation de
relargage de l’ANP de l’ordre de 38 %. Ultérieurement, il a été
démontré que le principal déterminant de la sécrétion d’ANP est la
tension pariétale et que les variations de pression intervenaient par
l’intermédiaire de l’étirement des myocytes cardiaques [54].
Le système de signalisation intracellulaire principalement impliqué
dans la régulation de la sécrétion d’ANP est probablement le
système des inositols phosphates et des protéines kinases C (PKC).
Dans le myocyte cardiaque, le système prédominant de mobilisation
du Ca++ conduisant à la contraction phasique est le système de
dépolarisation membranaire définissant l’automaticité cardiaque,
induisant l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants et le
couplage excitation-contraction. Cette physiologie moléculaire et
cellulaire sélectionnée pour son efficacité à induire une contraction
et une relaxation phasique s’oppose à une physiologie où l’induction
du signal calcique est en rapport avec la liaison ligand-récepteur ou
l’étirement, induisant la production d’inositols phosphates et une
cascade de phosphorylations, conséquence de l’activation des PKC.
Le myocyte cardiaque auriculaire a probablement une physiologie
intermédiaire associant ces deux voies de signalisation.
Dans les surcharges hémodynamiques ventriculaires, en particulier
lorsqu’elles s’accompagnent d’insuffisance cardiaque, l’ensemble du
ventricule est recruté pour synthétiser et sécréter l’ANP [27]. Ce
phénomène de recrutement ventriculaire ou d’hyperplasie cellulaire
pour la sécrétion d’ANP a été démontré dans différents modèles de
surcharges cardiaques ainsi que chez l’homme, incluant les
surcharges de volume, les surcharges de pression et l’infarctus
expérimental du myocarde [7, 27]. Dans l’insuffisance cardiaque
expérimentale, il semble que les ventricules puissent devenir la
principale source de production d’ANP, quantitativement plus
importante que les oreillettes. Lors de la distension chronique des
cavités cardiaques, comme dans l’insuffisance cardiaque, d’autres
tissus distendus, extracardiaques, comme les vaisseaux pulmonaires,
peuvent être également un site de production d’ANP.
Les déterminants de la régulation de la synthèse du BNP n’ont pas
été étudiés de façon aussi intensive que pour l’ANP, mais il semble
tout du moins que le principal stimulus soit mécanique, et comme
pour l’ANP, l’étirement des myocytes, le facteur déterminant [54]. Un
résultat récent a montré qu’un étirement des myocytes
ventriculaires, in vitro, induit l’expression du BNP via la
p38/mitoten-activated protein kinase (MAPK), laquelle active le
facteur de transcription NF-jB (nuclear factor kappa B), connu pour
être un facteur sensible à l’état redox de la cellule [29].
Dans l’insuffisance cardiaque sévère, l’augmentation du BNP
plasmatique est dix fois supérieure à celle de l’ANP (tableau I).
Nakagawa et al [36] ont montré que lors d’une surcharge
ventriculaire, l’expression du BNP est très précoce par rapport à
l’ANP et laisse supposer que le BNP pourrait être une hormone «
d’urgence » dans ce type de situation.
Dans l’insuffisance cardiaque, le CNP est augmenté dans les
oreillettes et les ventricules, alors que son taux plasmatique n’est
pas modifié, suggérant plutôt un rôle paracrine du peptide au
niveau cardiaque. Des résultats récents montrent que le BNP (400 ´)
Met
Met
Asp Met
Arg
Arg
Asp
Arg
Arg
Arg
Arg
Arg Arg
Arg
Arg
Arg
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Phe
Phe
Ala
IIe
IIe
IIe
Gln
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Leu
Leu
Leu
Leu
Leu
Lys
Lys
Lys
Lys
Lys
Leu
Cys
Phe
Cys
Gly
Phe
Cys
Cys
Gly
Leu
Leu
Cys
Cys
Asp
Tyr
-S-S-
-S-S-
-S-SANP
BNP
CNP
Gln
Val
Val
Met
Pro
1 Structure des peptides natriurétiques. Les acides aminés
en rosé représentent ceux qui sont communs aux trois
peptides.
ANP : « atrial natriuretic peptide » ; BNP : « brain natriuretic
peptide » ; CNP : « C-type natriuretic peptide ».
Tableau I. – Taux plasmatiques d’« atrial natriuretic peptide » (ANP)
et de « brain natriuretic peptide » (BNP) dans différentes pathologies
cardiovasculaires.
Pathologie ANP BNP
Hypertension essentielle + +
Tachycardies ++ +
Infarctus +++ +++
Dysfonctionnement diastolique ++ ++
Sténose mitrale ++ ++
Sténose aortique + +++
Cardiomyopathie dilatée +++ ++++
Cardiomyopathie hypertrophique :
- non obstructive ++ +++
- obstructive ++ ++++
Insuffisance cardiaque :
- à l’admission + +++
- pendant la récupération + ++++
Insuffisance rénale chronique :
- pas de dialyse ++ ++
- dialyse +++ +++
Les croix (+) indiquent une augmentation relative des peptides par rapport aux témoins. + : 3 fois ; ++ : 3 à 10 fois ;
+++ : 10 à 30 fois ; ++++ : plus de 30 fois.
11-001-G-10 Fonction endocrine du coeur Cardiologie
2
et l’ANP (20 ´) sont capables d’augmenter de façon considérable la
production de CNP par les cellules endothéliales, suggérant une
action vasculaire locale possible de l’ANP et du BNP, via la
production de CNP [8].
Récepteurs de l’ANP et du BNP
Actuellement, trois types de récepteurs aux peptides natriurétiques
ont été clonés : deux biologiquement actifs, les guanylates cyclases
particulaires A et B (GC-A et GC-B), et un troisième, considéré
comme un récepteur de clairance, le C-récepteur (fig 2).
Les récepteurs GC-A et GC-B possèdent un segment extracellulaire
(44 % d’homologie) reconnaissant l’ANP, un court segment
transmembranaire et une région intracellulaire constituée de deux
domaines distincts. Un domaine (250 acides aminés) contenant
l’activité GC responsable de la synthèse du guanosine
monophosphate cyclique (GMPc), second messager des peptides
natriurétiques. Le deuxième domaine intracellulaire (domaine
pseudokinase) est constitué de 280 acides, avec des homologies de
séquences avec les séquences kinase homology domain (KHD)
présentes sur les récepteurs à fonction kinase, comme le récepteur à
l’epithelial growth factor (EGF). La fixation d’un des peptides sur les
récepteurs GC-A ou GC-B induit un changement de conformation,
enlevant l’inhibition exercée par le domaine pseudokinase sur le site
enzymatique, permettant ainsi la production de GMPc à partir de
guanosine triphosphate (GTP) [1, 22]. Le troisième récepteur des
peptides natriurétiques, le C-récepteur, possède une courte séquence
intracellulaire de 37 acides aminés. Le C-récepteur est une des voies
du catabolisme des peptides natriurétiques. Le domaine
extracellulaire du C-récepteur est homologue à 30 % avec ceux des
récepteurs GC-A et GC-B.
L’affinité des différents peptides vis-à-vis des récepteurs a pu être
définie grâce à l’utilisation de peptides tronqués. C’est l’ANP qui
est l’agoniste le plus puissant, en termes d’effet biologique, du
récepteur GC-A, tandis que le CNP est 700 fois moins puissant, le
BNP étant intermédiaire. En revanche, le CNP est l’agoniste le plus
puissant pour le récepteur GC-B, laissant supposer que le CNP est
l’agoniste naturel de ces récepteurs. Enfin, l’affinité des peptides
natriurétiques pour le C-récepteur est, dans l’ordre suivant : ANP
> BNP > CNP.
Des expériences de liaison ont montré la présence de très nombreux
sites de liaison pour l’ANP au niveau des cellules musculaires lisses
et des cellules endothéliales [1]. Les C-récepteurs représentent plus
de 90 % de la totalité des récepteurs aux peptides natriurétiques
détectés en particulier dans le cortex rénal. Au contraire, la papille
et la médullaire rénales possèdent en majorité des récepteurs actifs.
L’ARNm du récepteur GC-A a été détecté dans tout le néphron, en
particulier dans le tube proximal. Il existe donc au niveau du rein
des récepteurs actifs et des récepteurs de clairance, mais qui, au
contraire du territoire vasculaire, sont différemment prédominants
selon la partie rénale considérée. Ainsi, les C-récepteurs sont
présents au niveau du cortex mais absents des régions papillaires,
supposant un catabolisme différentiel des peptides natriurétiques
par les récepteurs de clairance dans les divers compartiments
rénaux.
Actions physiologiques de l’ANP
et du BNP
L’objet de cette revue est de décrire la fonction endocrine du coeur
dont les hormones produites sont l’ANP et le BNP. C’est pour cette
raison que la suite de cette revue sera centrée sur les données
actuellement disponibles sur l’ANP, et les effets du BNP seront cités
lorsqu’ils seront différents des effets de l’ANP. Comme décrit
précédemment, seuls l’ANP et le BNP sont synthétisés au niveau
cardiaque, alors que le CNP est synthétisé essentiellement par les
cellules endothéliales et l’urodilatine par le rein. Cependant, ces
quatre peptides font partie d’une même famille au niveau de leur
structure, mais également dans la réponse des systèmes de
transduction des cellules-cibles. La différence entre ces divers
peptides peut s’expliquer probablement par leur biodisponibilité en
fonction de leur site de synthèse et de leur capacité à atteindre leurs
cibles.
Le GMPc, formé à partir du GTP par les GC-A et les GC-B
particulaires et solubles (ligand : monoxyde d’azote [NO]), se lie aux
protéines kinases G (PKG) (fig 2), qui deviennent alors actives et
induisent la phosphorylation de nombreuses protéines.
Actuellement, il existe deux isoformes des PKG. La PKG de type I
est une enzyme soluble qui transduit de nombreux effets des
peptides natriurétiques et du NO au niveau des cellules vasculaires,
en particulier la vasorelaxation.
KHD
GC
GMPc
GTP
Inhibition
PKG 1
Ca++
Ca++
Ang ll
AT1
ANP
IP3
Ca-ATPase
RE
Gq
PLC
Pl
DAG
+
+
- +
KHD
GC
GMPc
GTP
Inhibition
ANP ANP
GC-A-B
Dégradation
Récepteur-C
PKG II
CFTR
ATP
ATP
ATP
R
I I
CI-
2 Schéma des mécanismes moléculaires mis en route lors de la liaison de l’« atrial natriuretic
peptide » (ANP) à ses récepteurs en fonction de la cible cellulaire.
A. Cellule musculaire lisse (CML). La liaison de l’ANP à ses récepteurs guanylates
cyclases Aou B (GC-A, -B) lève l’inhibition exercée par le domaine « kinase homology
domain » (KHD) et permet la synthèse de GMPc. Ce dernier va activer
la protéine kinase G de type I (PKG-I) qui, à son tour, va agir sur différentes cibles
qui sont dans la CML, le calcium-adénosine triphosphatase (Ca-ATPase) membranaire
et/ou le réticulum sarcoplasmique induisant une baisse du calcium intracellulaire
et donc la relaxation. La PKG-I peut également inhiber la production d’inositols
phosphates (IP3) en découplant le récepteur à un agoniste constricteur, tel
que l’angiotensine II (AngII), de l’activité phospholipase C (PLC). AT1 : récepteur
à l’angiotensine II ; DAG : diacylglycérol ; GTP : guanosine triphosphate.
B. Cellule épithéliale. La liaison de l’ANP à ses récepteurs actifs GC-A-B induit
la production de GMPc, laquelle va activer la protéine kinase de type II (PKG-II)
qui, à son tour, va phosphoryler le « cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
» (CFTR) au niveau de son domaine régulateur (R), provoquant la sortie
de chlore. La liaison de l’ANP aux récepteurs de clairance (récepteur-C) provoque
son internalisation et sa dégradation, quel que soit le type cellulaire considéré.
ATP : adénosine triphosphate.
*A
*B
Cardiologie Fonction endocrine du coeur 11-001-G-10
3
La PKG de type I est très abondante dans les cellules musculaires
lisses, effectrices de la vasomotricité, alors que sa présence dans les
cellules endothéliales reste controversée. Au niveau des cellules
musculaires lisses, la PKG de type I active phosphoryle le récepteur
aux inositols phosphates et les phospholambams, provoquant une
baisse du calcium intracellulaire ; la PKG-I peut également baisser
le calcium en phosphorylant des cibles à fonctions plus spécifiques
comme les canaux calcique-voltage-dépendants, en activant
l’échangeur Na+/Ca++, en inhibant la phospholipase C et en activant
des canaux K+-calcium-dépendants [30, 46].
La PKG de type II est une enzyme membranaire essentiellement
présente dans les cellules épithéliales où elle transduit l’effet de
l’entérotoxine de Escherichia coli, de la guanyline, peptide intestinale
et des peptides natriurétiques au niveau rénal, en stimulant la
conductance au chlore du régulateur cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) (fig 2). La PKG-II paraît médier l’effet
inhibiteur de l’ANP sur la sécrétion de rénine, sur l’activation de la
réabsorption d’eau et de sodium par l’angiotensine II au niveau du
tube proximal et également inhiber l’absorption du chlore (Cl–) dans
l’anse ascendante de Henlé, provoquant une augmentation de la
diurèse et de la natriurèse [30, 46].
Les peptides natriurétiques ont un large et disparate éventail d’effets
pharmacologiques à différents niveaux du système cardiovasculaire.
En plus de son action natriurétique, l’ANP est capable de dilater les
artères et les veines. L’ANP inhibe le système rénine-angiotensinealdostérone
à différents niveaux, ainsi que le système nerveux
sympathique par stimulation vagale afférente. Des données récentes
suggèrent le potentiel de l’ANP à bloquer la croissance des cellules
endothéliales et musculaires lisses, ainsi qu’un rôle possible dans
l’apoptose des cardiocytes. Les effets du BNP connus de nos jours
sont similaires à ceux décrits pour l’ANP avec des différences de
magnitude.
EFFETS RÉNAUX DE L’ANP
L’action principale de l’ANP sur le rein est une augmentation rapide
et transitoire de l’excrétion de sodium et d’eau. De façon similaire,
l’ANP induit également une augmentation de l’excrétion de
phosphate, de calcium, de magnésium, de chlore et de GMPc [5], tout
particulièrement lorsque les taux plasmatiques sont au-dessus des
concentrations physiologiques.
Les effets de l’ANP sur le rein sont complexes, directs et indirects.
De façon relativement claire, l’ANP plasmatique, filtré au niveau
glomérulaire, active les GC-A et les GC-B particulaires, générant du
GMPc, et augmente la filtration glomérulaire. Les premiers résultats,
établissant un lien entre l’élévation de la filtration glomérulaire et
celle de la natriurèse provoquée par le peptide, furent réalisés avec
des bolus ou des perfusions d’ANP à des doses supraphysiologiques
(10 à 50 ng/kg/min). L’effet de l’ANP au niveau du glomérule à ces
doses s’explique d’une part, par l’élévation du coefficient
d’ultrafiltration glomérulaire et d’autre part, par l’augmentation de
la fraction de filtration. Néanmoins, l’augmentation de la filtration
glomérulaire ne peut expliquer à elle seule la natriurèse induite par
l’ANP. L’effet natriurétique et diurétique de l’ANP peut être
indépendant d’une modification du taux de filtration glomérulaire
en agissant directement ou indirectement sur la réabsorption de
sodium dans les différents segments tubulaires lorsque l’ANP est
administrée à faible dose (0,1 à 1 ng/kg/min). Des doses de 3 à
6 ng/kg/min d’ANP confirment un effet proximal avec une
diminution dans la réabsorption distale de sodium [6]. Ces études
indiquent l’importance des doses dans l’interprétation d’un effet
physiologique de l’ANP. L’ANP est un peptide hydrophile de petit
poids moléculaire filtré par le rein, il peut se retrouver dans les
urines initiales et ainsi être présent dans les différents segments du
néphron. Le mécanisme responsable de l’effet de l’ANP au niveau
du tube proximal reste mal compris. Au niveau du tube collecteur,
divers mécanismes ont été retrouvés [5] impliquant à la fois la
création d’un gradient de pression entre la vasa recta et la lumière
tubulaire favorable à la réabsorption sodée, le lavage des solutés
dans la médulla et l’inhibition de l’action de la vasopressine [5].
Un point important à noter est que l’effecteur probable du GMPc,
produit après action du peptide, est la kinase G de type II dans les
cellules épithéliales. Cette isoforme épithéliale des kinases G diffère
par ses cibles moléculaires de la kinase G de type I, présente dans
les cellules musculaires lisses. La kinase G de type II a été décrite
initialement dans les cellules épithéliales digestives où elle
phosphoryle le CFTR et augmente l’excrétion apicale de chlore [12].
Cette isoforme est présente dans les différents segments du néphron
incluant le pôle apical de l’anse ascendante de Henlé, dans les
cellules juxtaglomérulaires sécrétrices de la rénine et sur la bordure
en « brosse » du tube proximal [30]. La kinase G de type II pourrait
être l’effecteur moléculaire du système ANP-guanylate cyclase-
GMPc dans la partie proximale du néphron et influencer le taux de
chlore urinaire [30, 46].
Dans ce contexte de l’action endoluminale des peptides
natriurétiques, il est à noter leur effet inhibiteur sur la sécrétion de
rénine. Un effet direct de l’ANP sur les cellules myoépithéloïdes de
l’artériole efférente au glomérule a été proposée. Néanmoins, un tel
effet nécessiterait une perméabilité particulière de l’endothélium
dans le segment artériolaire, ce qui n’est pas à exclure. Une autre
possibilité est une action indirecte de l’ANP, via des modifications
de concentrations ioniques urinaires, en particulier de chlore, au
niveau de la macula densa. En effet, la sécrétion de rénine est
couplée à la concentration luminale en sodium et de chlore, via le
cotransport Na+·K+/2Cl- (BSC-1) sensible au bumétanide. Plus la
concentration de sodium et de chlore augmente dans la lumière,
plus il y en a de réabsorbé par le cotransport, plus la sécrétion de
rénine est freinée. Des résultats récents obtenus chez la souris et le
rat à l’aide de l’étude de l’interaction entre des inhibiteurs du
cotransporteur Na+·K+/2Cl- (lasilix et bumétanide) et la
potentialisation des taux endogènes de l’ANP (inhibiteurs de la
neutral endopeptidase [NEP]), apportent des arguments
supplémentaires pour une action indirecte de l’ANP, en interagissant
par voie endo-urinaire avec le fonctionnement de la macula
densa [16].
Toutes ces données, filtration des peptides, apparition d’une
peptidurie corrélée à la natriurèse lors de sa potentialisation,
interaction avec le fonctionnement de la macula densa, suggèrent
un effet endoluminal de l’ANP sur le néphron. Cet effet étant
essentiellement glomérulaire et proximal. Un effet basolatéral n’est
pas à exclure, cependant il nécessiterait une perméabilité particulière
de l’endothélium des capillaires péritubulaires pour ces peptides.
EFFETS VASCULAIRES DE L’ANP
Lors de la découverte des propriétés natriurétiques des extraits
d’oreillettes, d’autres auteurs ont montré un effet relaxant sur les
cellules musculaires lisses dans des préparations in vitro. L’action
vasorelaxante de l’ANP est médiée par la production de GMPc,
laquelle peut alors induire une cascade de phosphorylations par
l’intermédiaire de l’activation de la protéine kinase G de type I [30, 46].
La kinase G est présente en grande quantité dans les cellules
musculaires lisses vasculaires. Sa présence dans les cellules
endothéliales reste controversée. Dans les cellules musculaires lisses,
la baisse du calcium intracellulaire, induit par la production de
GMPc via l’activation de PKG I, aboutit à la relaxation. Le GMPc
produit dans la cellule n’y reste pas. Il est excrété (« égressé ») hors
de la cellule par un mécanisme actif pouvant se faire contre un
gradient de concentration [17]. Le GMPc intracellulaire est dégradé
par des phosphodiestérases (PDE) spécifiques du GMPc. In vivo,
l’administration d’ANP entraîne une augmentation du GMPc
plasmatique, lequel est corrélé aux taux plasmatiques d’ANP [2, 3]. Le
taux de GMPc plasmatique est principalement en rapport avec
l’action de l’ANP sur ses récepteurs endothéliaux, tandis que le
GMPc (tissulaire) de la paroi vasculaire reflète préférentiellement
l’action du monoxyde d’azote sur la GC soluble dans les cellules
musculaires lisses [2, 3]. Ces résultats vont à l’appui d’une
compartimentation des systèmes plasmatiques et tissulaires, en
particulier celle du système ANP. Néanmoins, le rôle du CNP
d’origine endothéliale reste à préciser dans ce schéma.
11-001-G-10 Fonction endocrine du coeur Cardiologie
4
Les résultats sont divergents quant à l’attribution exclusive d’un
mécanisme GMPc dépendant de l’effet relaxant de l’ANP. En effet,
l’utilisation d’un antagoniste (HS-142-1), spécifique des récepteurs
GC actifs sur anneaux aortiques, bloque la production de GMPc
mais n’empêche pas l’effet vasodilatateur de l’ANP [19, 47]. Un autre
mécanisme proposé pour l’action de la kinase G, activée par le
GMPc, est l’inhibition de l’activité phospholipase C (PLC). En effet,
l’ANP inhibe la production d’inositols phosphates après stimulation
de la PLC par des agonistes constricteurs tels que l’angiotensine II,
par un mécanisme de découplage entre le récepteur à l’angiotensine
II et sa voie de transduction. Cependant l’ANP, quel que soit
son mécanisme d’action, doit, pour exercer son effet vasodilatateur,
atteindre la cellule musculaire lisse isolée de la circulation par la
barrière endothéliale. L’action de l’ANP sur la cellule endothéliale
induit la production de GMPc activement excrétée dans la
circulation ou alors dégradée par les PDE intracellulaires,
probablement sans jamais atteindre les cellules sous-jacentes. De
plus, l’ANP circulant est rapidement dégradé par les cellules
endothéliales qui possèdent à leur surface les systèmes responsables
du catabolisme de l’ANP, les C-récepteurs et la NEP. Récemment, il
a été montré que l’application topique de l’ANP (bain de surfusion)
induisait une relaxation sur des artérioles de crémaster de rat, tandis
qu’une injection intraveineuse était sans effet [41], suggérant
l’importance de la biodisponibilité de l’ANP, face à ses cibles
cellulaires, et de la compartimentation du système vasculaire [16].
Dans ce sens, des résultats récents indiquent que l’ANP et le BNP
sont capables d’augmenter l’expression et la sécrétion du CNP par
les cellules endothéliales, suggérant un effet paracrine du CNP sur
les cellules musculaires lisses [38].
MODULATION DES EFFETS DE L’ANP
Il est admis que l’effet natriurétique de l’ANP peut être modulé par
de nombreux facteurs dont l’état de la balance sodée, la pression de
perfusion rénale, le degré d’activation du système
orthosympathique, le degré d’activation du système rénineangiotensine
et la concentration d’angiotensine II intrarénale [13].
Dans l’insuffisance cardiaque, il a été montré une augmentation
d’expression des PDE qui, de par leurs fonctions régulatrices des
taux de nucléotides cycliques intracellulaires, peuvent moduler les
effets des peptides natriurétiques. Les inhibiteurs de PDE spécifiques
de l’acide adénosine monophosphorique cyclique (AMPc) ont
montré chez l’homme des effets inotropes dans l’insuffisance
cardiaque. De façon intéressante, la combinaison d’un inhibiteur de
PDE (énoximone) et d’un bêtabloquant a montré son efficacité dans
une étude chez des patients en insuffisance cardiaque de type IV,
réfractaires à d’autres traitements [11]. Le rôle des PDE dans
l’échappement aux peptides natriurétiques dans l’insuffisance
cardiaque a été suggéré à l’aide de modèles expérimentaux. Dans
ces études, l’inhibition de la PDE-V, spécifique du GMPc, permet de
restaurer la réponse natriurétique à l’ANP dans différentes situations
pathologiques, dont l’insuffisance cardiaque [28, 51].
INTÉRÊTS DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
DE L’ANP ET DU BNP
Des progrès considérables ont été réalisés ces dernières années dans
deux domaines importants de la pratique médicale : le premier
concerne le développement des inhibiteurs de la NEP comme agent
thérapeutique, l’autre domaine concerne la signification clinique du
dosage des peptides natriurétiques circulants.
Le premier dosage radio-immunologique de compétition pour les
taux circulants d’ANP fut rapporté dès la détermination de la
structure de l’ANP et a mis en évidence la nécessité d’extraire le
peptide avant son dosage. Les taux plasmatiques chez le volontaire
sain, rapportés par plusieurs laboratoires, se situent dans une
fourchette qui va de 10 à 60 pmol/mL [43]. La grande amplitude de
cette fourchette de concentrations reflète des différences
méthodologiques, en particulier dans la procédure d’extraction et la
spécificité des anticorps.
Une élévation des taux plasmatiques d’ANP a été systématiquement
trouvée chez des patients ayant une maladie cardiaque dont les
causes sont variables, en particulier lors de tachycardie, sténose
mitrale ou aortique et des cardiomyopathies dilatées. Les taux
d’ANP circulants sont corrélés à la sévérité de l’atteinte cardiaque et
ils peuvent atteindre des niveaux très élevés dans l’insuffisance
cardiaque (1 000 pg/mL) (tableau I). L’ANP et le BNP plasmatiques
sont de bons marqueurs hormonaux de sévérité du
dysfonctionnement ventriculaire gauche. L’amélioration de la
symptomatologie fonctionnelle des paramètres hémodynamiques
sous l’effet du traitement de l’insuffisance cardiaque est, de plus,
bien corrélée avec la baisse des taux plasmatiques de l’ANP et du
BNP. L’ANP est d’ailleurs reconnu comme un facteur pronostique
indépendant, au même titre que la classe fonctionnelle de la New
York Heart Association et que l’importance de l’hyperexcitabilité
ventriculaire gauche.
Le BNP plasmatique provient majoritairement des ventricules. Chez
le volontaire sain, les taux plasmatiques d’ANP sont plus élevés que
ceux du BNP, tandis que dans l’insuffisance cardiaque les taux de
BNP sont similaires, voire légèrement plus élevés, que ceux de
l’ANP. L’augmentation des taux plasmatiques d’ANP est associée à
une élévation de la charge auriculaire, alors qu’une forte
augmentation des taux circulants d’ANP et de BNP suggèrent une
élévation de la charge auriculaire et ventriculaire dans des situations
telles que la sténose mitrale ou une cardiomyopathie dilatée. Lors
d’une sténose mitrale, les taux plasmatiques d’ANP sont plus élevés
que ceux du BNP ; tandis que, lors d’une cardiomyopathie dilatée
associée à une augmentation de la charge auriculaire et ventriculaire,
les taux des deux peptides sont fortement augmentés (tableau I).
Les premières études sur la signification pronostique des taux
circulants d’ANP chez des patients en surcharge cardiaque
examinant les courbes de survie et les taux d’ANP ont montré que
des taux élevés d’ANP étaient corrélés à une baisse de la survie par
rapport à des taux normaux ou légèrement augmentés. Chez des
patients en insuffisance cardiaque, le fragment N-terminal du pro-
ANP apparaît comme un meilleur marqueur pour déterminer les
patients avec un haut risque de décès après un infarctus.
Récemment, il a été montré, dans une analyse multivariable, que le
fragment N-terminal du pro-ANP est un facteur de prédiction
indépendant de la mortalité cardiovasculaire, même lorsque sont
inclus d’autres variables telles que l’âge, d’autres indices prédictifs
de sévérité et d’hypertrophie ventriculaire gauche [15, 40]. Le fragment
N-terminal du pro-ANP est probablement un indicateur plus
sensible de la sécrétion à long terme de l’ANP, du fait de sa plus
longue demi-vie plasmatique. Cependant, des travaux récents
suggèrent que le BNP est un meilleur marqueur de mortalité dans
l’insuffisance cardiaque. Darbar et al [9], mesurant l’ANP et le BNP
3 jours après un infarctus du myocarde, ont montré que l’ANP
plasmatique était un bon marqueur du risque de survenue d’un
infarctus du myocarde symptomatique, tandis que le BNP était un
marqueur indépendant de la mortalité cardiovasculaire. Dans une
autre étude, Omland et al [39] ont mesuré les valeurs plasmatiques
d’ANP, du fragment N-terminal du pro-ANP et du BNP comme des
marqueurs du fonctionnement du ventricule gauche, et ont suivi la
courbe de survie après un infarctus du myocarde. Les résultats de
cette équipe confirment que les trois peptides sont de puissants
marqueurs de la mortalité cardiovasculaire et que les taux de BNP
apportent des informations additionnelles indépendamment du
dysfonctionnement ventriculaire gauche. Une autre étude réalisée
par une équipe japonaise confirme ces résultats [52].
L’ANP et le BNP sont donc de bons marqueurs de la surcharge
cardiaque, en particulier le BNP, plus sensible à une modulation du
patron d’expression génique du myocyte cardiaque. Il pourrait
traduire un déplacement de la signalisation excitation-mobilisation
du calcium, impliqué dans la contraction rythmique du muscle
cardiaque vers une signalisation plus « tonique » de la mobilisation
du calcium, en rapport avec l’étirement des myocytes cardiaques.
De ce fait, les taux d’ANP et de BNP sécrétés, ainsi que
l’augmentation de leur biosynthèse au niveau ventriculaire, sont
probablement des marqueurs plus sensibles aux conséquences
Cardiologie Fonction endocrine du coeur 11-001-G-10
5
cardiaques de la surcharge hémodynamique qu’à l’augmentation de
masse cardiaque, quelle que soit sa méthode de mesure. Les taux
d’ANP et de BNP traduisent directement la plasticité moléculaire
des myocytes cardiaques au cours des phénomènes de surcharges
hémodynamiques : plus la charge sur chaque myocyte est élevée,
plus le taux de peptides est élevé. Il traduit également un
déplacement dans le système de signalisation intramyocytaire vers
un rôle plus important, voire pathologique, joué par la voie des
phospholipases et des PKC.
Le dosage du second messager de l’ANP, le GMPc, molécule stable,
est facilement réalisé à partir d’urine (sans extraction préalable) et à
partir de plasma. Les taux plasmatiques et urinaires de GMPc sont
corrélés à ceux de l’ANP circulant et sont augmentés dans
l’insuffisance cardiaque, tant expérimentale qu’humaine [34]. Des
expériences chez l’animal ont montré une corrélation entre les taux
urinaires de GMPc et la sévérité de l’insuffisance cardiaque [34].
Du fait de ces effets bénéfiques sur le système cardiovasculaire,
l’ANP a été utilisé à des fins thérapeutiques potentielles dans les
pathologies cardiaques. Les résultats des premières études utilisant
l’ANP en perfusion ont été conflictuels. En effet, selon ces différentes
études, l’ANP était présenté comme un vasodilatateur ou un
vasoconstricteur coronarien. Comme nous l’avons vu
précédemment, l’ANP participe au sein de la boucle de régulation
comprenant le système sympathique, le système rénine-angiotensine
et l’arginine-vasopressine, au contrôle de l’homéostasie hydrosodée
en physiologie et physiopathologie, ainsi qu’à la régulation de la
pression artérielle. En raison des propriétés décrites de l’ANP dans
des situations physiopathologiques, de nombreux chercheurs et
cliniciens ont rapidement imaginé de faire de l’ANP un outil
thérapeutique. Malheureusement, sa structure peptidique n’a pas
permis d’obtenir une molécule avec une demi-vie plus longue et
encore moins une forme orale. Une façon élégante d’augmenter les
taux endogènes est de bloquer son catabolisme.
Catabolisme et potentialisation
de l’ANP et du BNP endogènes
L’ANP est rapidement métabolisé dans la circulation avec une demivie
chez l’homme de l’ordre de 2-3 minutes. Le rein est l’organe le
plus impliqué dans le catabolisme du peptide. En effet, une
néphrectomie bilatérale permet à la fois de diminuer de moitié le
volume de distribution et la clairance, tout en multipliant par deux
la demi-vie de l’ANP. Dans ce mécanisme de clairance rénale, la
filtration glomérulaire du peptide joue un rôle prédominant. En
physiologie, l’ANP est presque indétectable dans les urines,
renforçant le rôle d’un catabolisme du peptide filtré au niveau du
tubule proximal et non une simple élimination de celui-ci.
La liaison de l’ANP avec le C-récepteur entraîne une internalisation,
puis une hydrolyse lysosomiale de celui-ci. Il existe des antagonistes
spécifiques des C-récepteurs qui, administrés chez l’animal,
augmentent les taux d’ANP de deux à trois fois avec une baisse de
la pression artérielle et une augmentation de la natriurèse plus
inconstante. Cependant, ces antagonistes présentent les mêmes
inconvénients que l’ANP lui-même, c’est-à-dire une nature
peptidique avec une demi-vie courte, obligeant une administration
en perfusion et l’impossibilité d’avoir une forme orale.
Le potentiel thérapeutique de l’ANP ou de ses analogues est limité
par leur nature peptidique, leur production endocrine et leur faible
biodisponibilité pour certaines de leurs cibles potentielles. Après la
découverte de l’implication de la NEP (EC 2.3. 24.11 NEP, qui n’est
autre que l’enképhalinase du fait de son implication dans le
catabolisme des enképhalines) dans le catabolisme de l’ANP, des
études ont été menées pour potentialiser les taux endogènes du
peptide. La NEP est essentiellement localisée au pôle apical des
cellules épithéliales du tube contourné proximal, où elle dégrade les
peptides filtrés au niveau glomérulaire. L’inhibition périphérique de
la NEP s’accompagne d’une diurèse et d’une natriurèse [45]. Elle
s’accompagne d’une augmentation du taux de GMPc et de
l’apparition de l’ANP dans les urines. Cette apparition d’une
peptidurie traduit certainement le blocage de la NEP urinaire et la
protection de l’ANP de sa dégradation par l’enzyme dans le
compartiment urinaire [42]. Un inhibiteur de la NEP non éliminé dans
les urines n’induit pas d’effet natriurétique.
Chez le volontaire sain, l’administration d’un inhibiteur de la NEP
potentialise les effets natriurétiques de l’ANP exogène, avec une
baisse modeste de la pression systolique, tout en diminuant son
catabolisme [44]. L’administration aiguë, seule, d’un inhibiteur de la
NEP provoque une augmentation de l’excrétion urinaire de GMPc
et d’ANP, de la fraction excrétée en sodium et de l’ANP plasmatique.
La potentialisation des effets de l’ANP exogène, par l’inhibition de
la NEP, provoque également une baisse de l’activité rénine, des taux
d’aldostérone et d’angiotensine II plasmatiques [44]. Chez l’homme,
l’inhibition de la NEP seule induit une augmentation détectable de
l’ANP plasmatique. Aucune étude ne rapporte de perte de
potassium ni de baisse de la pression artérielle. L’administration
d’un inhibiteur de la NEP à des patients hypertendus, dans un
protocole en double aveugle contre placebo en groupes parallèles
pendant 28 jours, n’a provoqué aucune modification de la pression
artérielle ni de l’excrétion sodée, alors que les taux plasmatiques
d’ANP avaient doublé [4]. L’administration d’un inhibiteur de la NEP
pendant 4 jours induit une natriurèse transitoire (premières
24 heures) qui se transforme en une antinatriurèse (3 jours suivants),
alors que l’ANP et le GMPc urinaires et plasmatiques sont
augmentés pendant le traitement sans modification de la pression
artérielle [44]. Dans cette étude, il a été retrouvé une activation
retardée de systèmes presseurs tels que le système
rénine-angiotensine.
Dans l’insuffisance cardiaque humaine, un inhibiteur de la NEP
produit une élévation supplémentaire de l’ANP plasmatique ainsi
qu’une augmentation de l’excrétion sodée et du GMPc urinaire [35].
De façon concordante, il est retrouvé un abaissement des pressions
de remplissage, sans effet significatif sur le débit cardiaque et les
résistances vasculaires [35]. Dans ces études, il y a une baisse de
l’activité rénine et de la concentration d’aldostérone dans la forme
modérée et sévère de l’insuffisance cardiaque. L’ensemble de ces
résultats indiquent, en particulier dans des conditions de surcharge
cardiaque, que l’inhibition de la NEP potentialise les effets de l’ANP
endogène, surtout au niveau rénal. Néanmoins, les effets des
inhibiteurs de la NEP semblent atténués (pression artérielle et
excrétion sodée) dans l’insuffisance cardiaque expérimentale et
humaine, malgré des taux d’ANP plasmatiques élevés. La
participation de systèmes antagonistes est soupçonnée de moduler
la réponse de l’inhibition de la NEP. En particulier, un des
déterminants de l’action de l’ANP est l’antagonisme qu’exerce le
système rénine-angiotensine. Ainsi, plusieurs équipes ont retrouvé
un effet synergique des inhibiteurs de la NEP et des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion sur la fonction rénale chez le chien, le rat et
l’homme [13, 49]. Des molécules « mixtes » capables d’inhiber la NEP
et l’enzyme de conversion de l’angiotensine avec des affinités de
l’ordre du nanomolaire sont actuellement en développement.
Dans l’insuffisance cardiaque, les taux du BNP sont augmentés de
façon plus importante que l’ANP lui-même. Dans une étude chez
des patients en insuffisance cardiaque, l’administration du BNP
induit une augmentation de la natriurèse avec une créatinémie
soutenue et une baisse de la pression artérielle sans modification de
la charge cardiaque [24]. La potentialisation du BNP par inhibition de
la NEP chez des patients en insuffisance cardiaque produit une
augmentation de la natriurèse, de l’excrétion urinaire de GMPc avec
modification de la pression artérielle sans modification des taux de
rénine, norépinéphrine et de la surcharge cardiaque [25].
Un des paradoxes dans des situations d’augmentation importante
des taux d’ANP plasmatiques (insuffisance cardiaque ; inhibiteurs
de NEP ; perfusion du peptide) est la désensibilisation du rein aux
peptides natriurétiques. En effet, dans l’insuffisance cardiaque, les
taux d’ANP peuvent être multipliés par dix ainsi que les taux
plasmatiques et urinaires de GMPc. L’augmentation en parallèle du
GMPc indique que la désensibilisation n’est problablement pas due
à une baisse des activités GC particulaires. Comme nous l’avons vu
11-001-G-10 Fonction endocrine du coeur Cardiologie
6
(cf supra), une des hypothèses pour expliquer cet échappement est
une augmentation de l’activité des PDE spécifiques du GMPc, qui a
été montrée élevée dans l’insuffisance cardiaque. Cette
désensibilisation pourrait aussi impliquer des phénomènes de
contre-régulation tout au long du néphron, augmentant la
réabsorption hydrosodée. En physiologie comme dans l’insuffisance
cardiaque, avec des taux élevés d’ANP, le peptide joue un rôle
tonique dans le maintien de la filtration glomérulaire et l’excrétion
sodée, il n’en demeure pas moins que la stimulation chronique de
sa sécrétion est associée à une rétention hydrosodée d’autant plus
importante que le taux d’ANP est élevé. Cette désensibilisation
chronique du système pourrait être en rapport avec le mode d’action
proximale dans le néphron du peptide et des contre-régulations plus
distales telles que l’augmentation d’expression et d’activité des
cotransporteurs. Ainsi, plusieurs travaux récents soutiennent cette
hypothèse en montrant une augmentation d’expression du
cotransport Na+·K+/2Cl- dans l’insuffisance cardiaque expérimentale
[31] et une action de l’ANP pendant l’inhibition de la NEP
rénale avec différentes fonctions épithéliales (sécrétion de rénine,
expression de cotransporteurs).
Peptides natriurétiques
et remodelage vasculaire
Le remodelage vasculaire met en action de nombreux facteurs
hormonaux et hémodynamiques, cependant il est bien établi que les
interactions cellule-cellule sont des déterminants dans le
remodelage, en particulier les interactions cellule endothélialemonocyte
(macrophage) dans l’athérosclérose. L’endothélium et les
macrophages sont des cibles potentielles des peptides natriurétiques
du fait de la présence des récepteurs actifs à leur surface. En effet,
l’ANP influence de nombreuses fonctions chez les monocytesmacrophages,
en particulier l’ANP inhibe (via le récepteur GC-A) la
production de nitrite, produit stable de l’oxyde nitrique, lors d’une
stimulation par le lipopolysaccharide (LPS) ; cet effet est mimé par
les analogues du GMPc [20, 21]. De plus, les cellules vasculaires et les
monocytes-macrophages sont capables de synthétiser les peptides
natriurétiques [8] et les interactions cellule-cellule augmentent les
récepteurs à l’ANP. Les interactions entre cellules endothélialesmacrophages
induisent l’augmentation d’expression du CNP [50]. Le
système des peptides natriurétiques pourrait jouer un rôle dans
l’athérosclérose. Il a été montré une augmentation de la production
de CNP dans des biopsies d’artères coronaires de patients
athéroscléreux, en particulier au niveau de l’endothélium, des
cellules musculaires lisses et des macrophages [37].
La NEP impliquée dans le catabolisme des peptides natriurétiques
est exprimée par les cellules vasculaires [14] et les macrophages [45] où
son inhibition potentialise les effets de l’ANP [14, 45]. Des résultats
suggérant le rôle des peptides natriurétiques dans le remodelage
vasculaire proviennent d’études d’inhibition de la NEP. Une récente
étude a montré l’action protectrice de l’ANP et du BNP dans la
cytotoxycité des neutrophiles sur les cellules endothéliales ; cet effet
est potentialisé par un inhibiteur de la NEP. Dans cette même étude,
dans un modèle d’ischémie-reperfusion chez le chien, un inhibiteur
de la NEP supprime l’adhésion des neutrophiles dans le
myocardium ischémié par potentialisation de l’ANP et du BNP [32].
Dans une étude réalisée chez le lapin athéroscléreux,
l’administration d’un inhibiteur de la NEP limite la formation de la
plaque et l’accumulation du cholestérol au niveau de l’aorte par
potentialisation du CNP [23]. Une autre étude confirme le potentiel
athéroprotecteur des inhibiteurs de la NEP dans le même modèle
d’athérosclérose chez le lapin et rapporte également le maintien
d’une relaxation à l’acétylcholine [48]. De nombreuses études seront
nécessaires pour mieux déterminer le rôle des peptides
natriurétiques dans les interactions cellules inflammatoires-cellules
vasculaires et leur implication dans le remodelage vasculaire.
Conclusion
La physiologie et la physiopathologie de l’ANP sont un bon exemple du
fonctionnement endocrine de peptides circulants. La spécificité rénale
d’action de l’ANP n’étant pas en rapport avec une expression
préférentielle de ses récepteurs dans le rein, mais plus en rapport avec sa
biodisponibilité au secteur plasmatique et urinaire. Cette restriction de
biodisponibilité est probablement due à la fonction de barrière
métabolique de l’endothélium qui exprime à sa surface les récepteurs
actifs, les récepteurs de clairance et la NEP et qui, de plus, excrète le
GMPc intracellulaire, qui est peu métabolisé dans le compartiment
plasmatique. Cette restriction au plasma permet une biodisponibilité
sélective pour le néphron à travers la filtration glomérulaire [16].
Certains aspects de ce concept de compartimentation des peptides
plasmatiques sont probablement applicables à d’autres peptides
circulants comme l’angiotensine II ou l’arginine-vasopressine.
La découverte des corrélations entre les peptides natriurétiques et
l’hémodynamique cardiaque, et les modifications structurales, ont
montré le lien entre l’augmentation des taux plasmatiques, des taux de
peptides natriurétiques et le dysfonctionnement cardiaque. De
nombreuses études suggèrent que les taux d’ANP et de BNP pourraient
être des marqueurs du dysfonctionnement ventriculaire gauche.
Cependant, il existe des controverses pour déterminer quel peptide
devrait être préférentiellement mesuré, probablement le BNP, plus
sensible, et quelle est la valeur pronostique des taux de ces peptides dans
les pathologies cardiaques. Sur le premier point, il faut garder à l’esprit
que l’augmentation des taux d’ANP et de BNP, chez les patients avec
une pathologie cardiaque, est généralement associée à l’élévation des
taux des précurseurs, et donc les taux de ces différents peptides sont
corrélés entre eux et ont la même signification. Cependant, en fonction
de la pathologie, des différences dans les taux d’élimination peuvent
amener à des différences dans la part relative de l’augmentation de
chaque peptide dans le plasma. Par conséquent, dans une certaine
mesure, le peptide à mesurer dépend de la maladie étudiée (tableau I) ;
de ces faits, il est difficile de faire une généralisation, mais des travaux
récents suggèrent que, dans les cas de dysfonctionnement ventriculaire
gauche et dans l’appréciation prédictive de la mortalité dans les cas
d’atteinte cardiaque sévère, le BNP paraît être un marqueur plus
sensible que le fragment pro-ANP, et ces deux derniers plus sensibles
que l’ANP lui-même [53]. Le BNP semble également un marqueur dans
le pronostic de survie chez les patients âgés [53]. Les taux plasmatiques
des peptides natriurétiques seuls ont une valeur pronostique limitée, ils
doivent être interprétés avec d’autres paramètres cliniques. Malgré
cette limitation, les taux des peptides natriurétiques peuvent apporter
des informations utiles sur la structure et la fonction cardiaque. Ils
traduisent la plasticité moléculaire d’expression et de signalisation dans
les myocytes cardiaques en rapport avec l’augmentation de la charge
hémodynamique.
Références ä
Cardiologie Fonction endocrine du coeur 11-001-G-10
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