Anémies d’origine digestive

Plan
Introduction 
Anémies par carence martiale 
Diagnostic des anémies par carence martiale 
Physiopathologie 
Enquête étiologique 
Principales causes des anémies d’origine digestive par carence
martiale 
Traitement 
Anémies par carence en vitamine B12 et/ou en folates 
Diagnostic des anémies par carence en vitamine B12 et/ou en
folates 
Anémies par carence en vitamine B12 
Anémies par carence en folates 
Traitement des carences en vitamine B12 et en folates 
Introduction
Les anémies d’origine digestive sont principalement des
anémies par carence en fer, en vitamine B12 et en folates. Elles
sont souvent révélatrices des affections digestives qui leur ont
donné naissance. L’orientation étiologique dépend du type de
l’anémie.
Le sujet a été souvent traité et la plupart des données sont
anciennes. Parmi les nouveautés, il faut citer :
• dans le domaine des carences martiales :
C l’utilisation fructueuse, au stade du diagnostic, du dosage
de la partie circulante du récepteur 1 à la transferrine
sérique (TfR1s), dont le taux est augmenté dans toutes les
carences martiales y compris dans celles, fréquentes en
gastroentérologie, qui sont associées à un syndrome
inflammatoire ;
C l’introduction dans les investigations étiologiques de la
capsule vidéoendoscopique sans fil, bijou technologique,
qui améliore les résultats de la recherche d’une lésion
saignante en particulier grêlique ;

C la découverte d’une cause méconnue de carences martiales
en apparence idiopathiques et résistantes au traitement
substitutif : certaines gastrites actives à Helicobacter pylori
la lactoferrine, libérée en excès par les polynucléaires de la
muqueuse gastrique, est séquestrée par le germe grâce à la
possession, exceptionnelle pour une bactérie, du récepteur
humain de ce transporteur avide de fer. Le traitement
éradicateur de Helicobacter pylori fait régresser la carence
martiale ou rend le traitement substitutif efficace ;
• dans le domaine des carences en vitamine B12 citons :
C la découverte et le clonage du récepteur iléal, la cubiline,
dont les mutations expliquent le syndrome d’Imerslund-
Najman-Gräsbeck dans sa composante hématologique mais
aussi néphrologique, la cubiline jouant un rôle dans la
réabsorption de l’albumine au niveau du tubule ;
C la difficulté actuelle d’assurer le diagnostic des formes de
maladie de Biermer sans anticorps antifacteur intrinsèque
(30 à 50 % des cas) puisqu’il devient difficile d’obtenir un
test de Schilling avec facteur intrinsèque (FI) d’origine
animale et puisque le tubage gastrique étant jugé trop
agressif, il devient impossible de trouver en France un
laboratoire dosant, en routine, le FI en concentration et en
débit dans l’heure avant et après stimulation par la pentagastrine.
Cet obstacle, s’il n’a qu’une importance relative
chez un sujet très âgé, permet de comprendre la suspicion
légitime portée sur les critères de diagnostic de la maladie
de Biermer retenus dans des travaux scientifiques et
singulièrement dans ceux consacrés actuellement aux
rapports entre maladie de Biermer et Helicobacter pylori ;
C la grande fréquence des carences en vitamine B12 des sujets
âgés dues à une achlorhydrie sans insuffisance de FI est
enfin reconnue : la vitamine B12 n’est pas libérée des
aliments en l’absence de sécrétion chlorydropeptique.
Anémies par carence martiale
Les anémies par carence martiale représentent le problème
hématologique le plus fréquent en pratique médicale courante.
Diagnostic des anémies par carence
martiale [67, 77]
Formes pures
Dans les formes pures et classiques, l’anémie est microcytaire
(volume globulaire moyen [VGM] < 80 μ3), arégénérative,
hyposidérémique (fer sérique < 7 μmol l–1, N = 20 ± 9), avec
capacité totale de fixation de la sidérophiline (ou transferrine)
(CTF) élevée (> 70 μmol l–1, N = 60 ± 5), ferritine circulante
effondrée (< 18 ng ml–1, N = 100 ± 60).
L’appréciation directe du fer de réserve par médullogramme,
longtemps considérée comme un standard pour le diagnostic
définitif de carence en fer, est une méthode coûteuse, pénible,
incertaine [12] et de toute façon inutile dans ce cas. Le médullogramme
pourrait montrer, s’il était effectué pour une autre
raison, l’abaissement du nombre des sidéroblastes (< à 10 % ;
N = 40-60 %) et la disparition du fer de réserve macrophagique.
Dans un service de gastroentérologie d’adultes, le profil
classique de l’anémie par carence martiale est rarement réalisé
[45] (Fig. 1) pour les raisons suivantes.
Microcytose et CTF
La microcytose peut manquer chez l’éthylique, en cas de
dysérythropoïèse primitive du sujet âgé et quand, à la carence
en fer, s’associe une carence en vitamine B12 et/ou en folates.
L’élévation de la CTF peut manquer en cas d’insuffisance
hépatocellulaire, de fuite protidique notamment digestive, en
cas de syndrome inflammatoire associé.
Ferritine
L’effondrement de la ferritine peut faire défaut en cas de
syndrome inflammatoire associé, de néoplasie (poumons, sein et
hépatome), d’hépatopathie cytolytique, d’hémopathie (maladie
de Hodgkin, leucose aiguë myélomonocytaire), d’alcoolisme
massif. Des auteurs ont proposé, pour le diagnostic de carence
martiale, des taux de ferritine inférieurs à 50 et 70 ng ml–1
respectivement en cas de syndrome inflammatoire et d’hépatopathie
associés. [71] Ces deux dernières propositions peuvent
être, en première approximation, retenues, cependant, chez un
sujet sans autre affection par ailleurs, un taux de ferritine
inférieur à 18 ng ml–1 est exigé.
Hyposidérémie
L’hyposidérémie ne manque jamais, mais une hyposidérémie
peut être également due à un syndrome inflammatoire sans
carence martiale. En pratique, devant toute anémie, les prélèvements
pour fer sérique, CTF, ferritinémie doivent être effectués
avant tout traitement et avant toute transfusion. Une anémie
hyposidérémique ne peut avoir que deux causes : la carence
martiale et le syndrome inflammatoire. Un sujet atteint d’anémie
inflammatoire ne peut utiliser le fer qu’il possède en
quantité normale, car ce fer est séquestré dans les macrophages.
L’anémie inflammatoire associe, à une hyposidérémie, une
ferritine normale ou élevée, une CTF normale ou basse ; la
microcytose, l’anémie et le coefficient de saturation de la
transferrine peuvent être aussi bas que dans l’anémie par
carence martiale pure. Ainsi, l’association d’une hyposidérémie
à un coefficient de saturation de la transferrine bas ne permet
nullement de poser le diagnostic de carence en fer. Si un
médullogramme était effectué, les macrophages médullaires
apparaîtraient chargés de fer.
Le problème est compliqué par le fait que les anémies mixtes
par carence martiale et syndrome inflammatoire avec le plus
souvent, mais non constamment, vitesse de sédimentation (VS)
et protéine C réactive (CRP) élevées, sont fréquentes en pathologie
digestive qu’elles soient dues à des cancers digestifs ou à
des maladies inflammatoires intestinales. Dans ces cas, le
raisonnement sera le suivant : si la CTF est élevée, le diagnostic
de carence martiale est établi. Le dosage de ferritine est inutile.
Si la CTF est normale ou basse, la carence martiale n’est pas
exclue. Le dosage de ferritine s’impose. Si la ferritine est
effondrée, le diagnostic de carence martiale est établi. Si la
ferritine est normale, la carence martiale associée à une inflammation
n’est pas exclue. Cette carence ne pouvait, autrefois, être
alors affirmée que sur le médullogramme montrant la disparition
des sidéroblastes et du fer macrophagique médullaire.
Aujourd’hui, en présence d’un syndrome inflammatoire, la
15
10
7
2
Hb Hb
FeS
CTF Hb
FeS
CTF
VGM
Ferritine basse : 15 sujets/100
Figure 1. Données hématologiques chez 15 hommes atteints de carence
martiale (ferritine sérique inférieure à 20 ng ml–1) reconnue parmi
100 hommes successivement adressés pour une oeso-gastro-fibroscopie.
Le profil classique de l’anémie ferriprive n’est observé que chez deux sujets
sur dix atteints d’anémie. [45]

carence martiale associée peut être affirmée par le dosage des
récepteurs solubles de la transferrine (TfR1s). Les récepteurs de
la transferrine sont des glycoprotéines localisées pour 80 % sur
les érythroblastes, les 20 % restant se trouvant sur les cellules à
multiplication rapide et éventuellement sur le placenta. Les
synthèses du TfR et de la ferritine sont régulées par un mécanisme
commun, le système IRE/IRP. [10] Le TfRs est la forme
soluble circulante du récepteur. Il est composé des domaines
extracellulaires du TfR. Le TfRs est augmenté dans deux circonstances
: l’augmentation de l’érythropoïèse et la carence en fer ;
une fois l’hyperérythropoïèse éliminée (et il est vrai qu’à ce
stade, un médullogramme peut être nécessaire pour éliminer
une dysérythropoièse), une élévation de TfRs signifie une
carence en fer même si cette carence est associée à une inflammation.
L’augmentation de TfRs est proportionnelle à l’importance
de la carence en fer. Le développement prochain d’un
standard de résultat international aidera certainement à la
vulgarisation de cet examen.
Finalement, la carence en fer peut être affirmée devant une
anémie arégénérative hyposidérémique si la CTF est élevée ou
si la ferritine est effondrée ou si le TfRs est augmenté en
l’absence d’hyperérythropoïèse.
VGM
Une fois la carence martiale affirmée et seulement à ce stade,
le VGM est pris en considération. Si le VGM est bas, on se
trouve dans la situation classique des anémies microcytaires par
carence martiale. Si le VGM est normal ou élevé, la carence en
fer affirmée préalablement ne peut être remise en cause, mais
elle n’est certainement pas isolée. Il faut impérativement
rechercher une cause de macrocytose masquant la microcytose :
un alcoolisme, une dysérythropoïèse primitive fréquente chez le
sujet âgé, une carence associée en vitamine B12 et/ou en folates,
cette dernière étant généralement responsable d’une anémie
dimorphe avec double population d’hématies. Cette recherche
d’une autre maladie ou d’une autre carence est capitale pour la
conduite de l’enquête étiologique et pour la conduite du
traitement. En particulier en cas de carence martiale étiquetée
dont la cause, par exemple une gastropathie des antiinflammatoires,
aura été reconnue et traitée chez une femme
âgée présentant de longue date une dysérythropoïèse primitive
méconnue cause de macrocytose, on évite, si l’hémoglobine ne
remonte pas à des chiffres normaux, de multiplier les traitements
martiaux et de prolonger les investigations à la recherche

d’une seconde source de saignement.
Physiopathologie
Métabolisme du fer
Le métabolisme du fer se fait en circuit fermé. Le fer des
hématies âgées est utilisé dans la synthèse de l’hémoglobine
nouvelle (Fig. 2). Le fer des hématies âgées est stocké dans les
macrophages sous forme de ferritine et repris en charge par la
transferrine plasmatique selon les besoins de l’érythropoïèse. En
cas de surcharge, le fer se dépose aussi sous forme d’hémosidérine
dont le fer est beaucoup moins bien mobilisable. Les pertes
physiologiques (1 mg 24 h–1 chez l’homme et 2 mg chez la
femme non ménopausée) sont exactement compensées par
l’absorption duodénale du fer alimentaire. Cette absorption se
déroule en deux étapes : captation par la muqueuse, transfert au
plasma d’une partie du fer capté. L’absorption du fer est
soumise à une régulation par trois facteurs principaux :
l’érythropoïèse, le stock martial total de l’organisme, le stock
martial villositaire. L’organisme est un piège à fer. L’excrétion
martiale est indépendante des stocks. La régulation des entrées
occupe donc une place centrale dans le métabolisme du fer. [40]
Quelques chiffres
La sidérophiline totale contient 4 mg de fer ; la ferritine
circulante n’intervient pas dans les échanges.
On consultera avec profit les courbes d’évolution de la
ferritine sérique en fonction du sexe et de l’âge. [44] La ferritine
reflète, dans les conditions normales, l’état des réserves. Un
ng ml–1 correspond à 8 à 10 mg de fer de réserve (une ferritine
sérique à 100 ng ml–1 correspond environ à 1g de fer de
réserve). La meilleure méthode permettant d’apprécier les
réserves martiales est cependant, actuellement, le calcul du
rapport TfRs/ferritine sérique (ou mieux encore son log). [12] Ce
rapport permet le diagnostic de carence martiale discrète et peut
être utilisé avec profit dans une surveillance après
traitement. [12]
En cas de saignement occulte et prolongé, l’anémie n’apparaît
que lorsque les réserves sont épuisées. La séquence des événements
biologiques est la suivante :
• vidange des macrophages et effondrement de la ferritine ;
• élévation de la sidérophiline ;
• hyposidérémie ;
• anémie et microcytose en dernier.
Un saignement anormal du tractus digestif supérieur ne donne
pas de méléna tant que le saignement est inférieur à
30 ml 24 h–1 (15 mg de fer).
Étiologie des carences en fer
Chez l’adulte, les carences d’apport sont exceptionnelles.
L’augmentation des besoins est notée chez les multipares dont
les grossesses se répètent à court terme.
Le saignement occulte et prolongé est la cause habituelle des
carences martiales. La carence en fer est commune dans les
syndromes de malabsorption, mais la responsabilité exclusive
d’un trouble de l’absorption du fer ionique dans la maladie
coeliaque est discutée. En effet, la desquamation cellulaire
épithéliale intense, [48, 118] un saignement microscopique ont
leur part de responsabilité [80] et les études isotopiques ont
montré que l’absorption du fer héminique, qui représente la
moitié de l’apport alimentaire, n’est pas modifiée. [4]
Toute carence martiale de l’adulte doit faire envisager un
bilan digestif en dehors des cas de grossesses répétées à court
terme ou de saignement gynécologique franchement anormal
chez des femmes ne présentant absolument aucun signe fonctionnel
digestif.
Enquête étiologique
La notion d’un saignement digestif peut être apportée par
l’interrogatoire, l’examen macroscopique des selles, le toucher
rectal. Les recherches de sang dans les selles par méthodes
Le fer dans l’organisme
La quantité totale de fer dans l’organisme est la suivante :
4 g (hémoglobine 2,5 g ; fer macrophagique de réserve
1 g ; hépatocytes 0,5 g).
Le renouvellement total du fer de l’organisme chez
l’homme dans des conditions normales est de 11 ans.
Les pertes obligatoires (desquamation épithéliale, sueur,
perte insensible d’hématies) sont de 1 mg 24 h–1.
L’apport alimentaire est de 12 à 18 mg dont 4 à 6 mg
restent disponibles pour l’absorption au terme de la
digestion.
L’absorption quotidienne est de 1 mg chez l’homme ;
2 mg chez la femme réglée.
Un litre de sang contient 500 mg de fer.
Une grossesse utilise 500 mg de fer.

chimiques (Hémoccult®, Hémoquant®) sont entachées de trop
d’erreurs pour être utilisées dans les explorations individuelles ;
elles n’ont aucune place ici.
La recherche d’un saignement par méthode isotopique
(comptage des selles après injection intraveineuse d’hématies
marquées au 51Cr) peut être prise en défaut (saignement
intermittent), elle est lourde et généralement réservée aux cas
actuellement exceptionnels dans lesquels les bilans étiologiques
répétés et les plus modernes après plusieurs récidives de
l’anémie n’apportent pas la démonstration d’une lésion digestive
saignant ou susceptible de saigner et avant que ne soient
décidées des investigations agressives (artériographies ou
entéroscopies peropératoires).
Recherches étiologiques
Les recherches étiologiques commencent par la clinique :
• interrogatoire attentif, prolongé, sans défaillance, analysant
les antécédents, les signes fonctionnels digestifs, recherchant,
Figure 2. Circuit du fer chez le sujet normal (A), chez le sujet souffrant d’une hémorragie occulte (B), chez le sujet atteint d’inflammation (C). Le métabolisme
du fer se fait en circuit fermé : le fer des hématies âgées stocké dans les macrophages périphériques et médullaires principalement sous forme de ferritine est
pris en charge par la transferrine selon les besoins de l’érythropoïèse (A). En cas d’hémorragie occulte, l’érythropoïèse reste normale tant que les réserves en
fer des macrophages restent utilisables ; l’abaissement de la ferritine circulante traduit la diminution des réserves macrophagiques, puis apparaissent
successivement l’élévation de la transferrine, l’hyposidérémie et enfin la microcytose et l’anémie ; les récepteurs 1 de la transferrine (TfR1) augmentent (B). En
cas d’inflammation, le fer est séquestré dans les macrophages, la transferrine et la sidérémie sont abaissés, l’anémie est également microcytaire (C).

avec une attention très particulière et répétée, une prise
médicamenteuse notamment anti-inflammatoire, un trouble de
l’hémostase-coagulation connu ou à rechercher ultérieurement
(par exemple maladie de von Willebrand) ; [125]
• examen clinique complet (sphère digestive, examen général
complet sans oublier la recherche d’un ganglion de Troisier,
d’un nodule péritonéal au toucher rectal, des signes cutanés
d’un syndrome de Peutz-Jeghers, d’une maladie de Rendu-
Osler, d’un pseudoxanthome élastique ou d’un rétrécissement
aortique), examen proctologique attentif.
La prise d’anti-inflammatoires ou d’anticoagulants ne doit pas
dispenser de rechercher une lésion digestive.
Investigations obligatoires
Les investigations obligatoires de la première vague sont :
• la fibroscopie oesogastroduodénale avec trois ou quatre
biopsies systématiques de D2 à la recherche d’une atrophie
villositaire et des biopsies du fundus et de l’antre à la
recherche d’une atrophie et d’Helicobacter pylori ;
• la coloscopie totale avec iléoscopie rétrograde correcte ;
• le transit du grêle classique ou par entéroclyse ou un entéroscanner
à condition que ceux-ci soient effectués par un
radiologue qui connaisse la radiologie du grêle, ses pièges et
ses contraintes.
Beaucoup pensent, à juste titre, que l’étude radiologique du
grêle est peu rentable et ne l’incorporent pas dans les examens
initiaux. [19, 64, 96, 98, 132] Il est bien entendu quelle ne sera faite
que si les deux examens précédents n’ont pas été productifs. Sa
contribution statistique à ce stade est faible si l’on étudie des
cohortes mais sa contribution peut ne pas être négligeable à
l’échelon individuel. Certains la placent dans les examens de
deuxième vague après échec du traitement martial surtout
« chez les sujets âgés de plus de 50 ans ». [65]
Il faut insister sur trois points qui font comprendre la
nécessité de l’abandon d’une attitude décisionnelle probabiliste :
• une anémie par carence en fer est un symptôme et non pas
une maladie ;
• il faut trouver sa cause chez tous les sujets valides ;
• il faut trouver sa cause rapidement et cela pour plusieurs
raisons :
C une raison économique (examens endoscopiques, de
laboratoire coûteux et répétés) ;
C une raison psychologique : angoisse du malade née de
l’incertitude, consultations itératives contraignantes ;
C une raison de sécurité : une lésion digestive se présentant
initialement sous le masque d’une hémorragie « occulteobscure
» peut donner une hémorragie évidente et dont on
aura intérêt à éclairer, parfois en urgence et dans des
conditions difficiles, l’origine surtout chez un sujet âgé chez
qui surviennent avec prédilection les accidents neurologiques
des pertes de sang.
L’étude radiologique du grêle peut révéler, pour qui en connaît
la lecture, une tumeur, un aspect rigide et anglé en faveur d’une
tumeur carcinoïde, des images d’ischémie, des ulcérations, des
diverticules, une maladie de Crohn haut située, des images à
préciser par entéroscanner s’il n’a pas été choisi d’emblée et
surtout une sténose ou l’absence de sténose interdisant ou
permettant, le cas échéant, un examen par capsule vidéoendoscopique
en toute sécurité. Cette position méritera peut-être
révision lorsque la vidéocapsule (cf. infra) aura augmenté ses
performances techniques, diminué son prix, sera lisible par un
personnel non médical entraîné, sera remboursée par les
assurances maladie et lorsque la taille ou la constitution des
capsules à venir ne feront pas craindre l’encastrement dans une
sténose. Pour l’instant, il semble difficile de commencer un
traitement martial chez un patient, dont on ne connaît, de plus,
jamais précisément la compliance à la surveillance, sans avoir
levé l’hypothèque d’une lésion grêlique grossière et silencieuse.
Les trois explorations conseillées ci-dessus se succèdent
jusqu’à ce que soit trouvée la lésion qui saigne ou est susceptible
d’avoir saigné. À partir de 45-50 ans, le but premier est de
chercher une tumeur maligne ; le premier bilan sera donc arrêté
lorsque cette tumeur putative aura été trouvée ou lorsque tous
les examens effectués, transit du grêle compris, l’auront, en
première analyse, éliminée. Ce premier bilan est parfois négatif.
La fréquence de cette situation est variable selon les études, sans
doute par confusion entre lésions qui saignent, les lésions qui
ont saigné, les lésions susceptibles de saigner et les lésions
vraisemblablement innocentes. La fréquence de cette situation
est chiffrée entre 20 et 50 % des cas pour les uns [96, 98] plus
basse pour d’autres. [33] Quoi qu’il en soit, il est alors habituel
de traiter la carence en fer sous surveillance de l’hémogramme
et, à intervalles réguliers, après arrêt momentané du traitement
martial, sous surveillance de la CTF, ou de la ferritine ou du TfRs.
Il est en fait temps de proposer une exploration du grêle plus
poussée. La jéjunoscopie donne parfois la surprise de lésions
hautes passées inaperçues dans 10 à 25 % des cas, les lésions
non vues primitivement sont surtout les érosions d’une grande
hernie hiatale, des ulcères, les ulcères de Dieulafoy, et l’estomac
pastèque. La jéjunoscopie permet les biopsies de formations
douteuses ou d’ulcérations ainsi que le traitement endoscopique
de lésions vasculaires, dont les plus fréquentes sont les
angiodysplasies.
Jusqu’à la récente vulgarisation de la vidéocapsule, on pouvait
considérer que les méthodes d’exploration endoluminales de
l’intestin grêle étaient peu satisfaisantes. Les inconvénients de la
jéjunoscopie (push endoscopy) sont le caractère agressif justifiant
une sédation, la longueur de l’examen (15 à 45 minutes), le
danger propre à l’utilisation d’un overtube, la limitation de
l’examen aux 80 à 120 cm au-delà de l’angle de Treitz. Les
inconvénients de la sonde endoscopique étaient la longueur de
l’examen (6 à 8 heures), le caractère très inconfortable et
souvent douloureux, le risque de perforation. Quant à l’endoscopie
peropératoire, elle est évidemment toujours réservée aux
cas nécessitant des renseignements que les autres méthodes
n’auront pu fournir et aux cas où la jéjunoscopie ne peut
intervenir au plan thérapeutique.
La capsule M2A® (pour Mouth to (2) Anus), (Given Imaging,
Yoqneam, Israël) est un système d’imagerie sophistiqué qui
permet l’exploration du tube digestif et surtout de la totalité de
l’intestin grêle de façon non invasive et bien tolérée. L’appareillage
comprend une capsule de 21 sur 27 mm pesant 3,7 g se
composant d’une microcaméra vidéo couleur avec flashs, de
deux batteries, d’un émetteur, d’une antenne. Son champ
d’ouverture est de 180°. Elle enregistre pendant 7,5 heures deux
images par seconde soit 50 000 images et progresse spontanément
grâce au péristaltisme. La transmission des images se fait
par l’intermédiaire d’un faisceau de huit capteurs disposés sur
l’abdomen et reliés à un enregistreur de la taille d’un baladeur
porté par le patient pendant la durée de l’examen. Une fois
l’examen terminé, les données sont chargées sur un ordinateur
pour la lecture dont la durée varie de 45 minutes à 2 heures. On
trouvera, dans des articles techniques, les données concernant
les contre-indications (syndrome occlusif, grossesse, pacemaker,
imagerie par résonance magnétique [IRM] prévue avant l’élimination
de la capsule), la préparation, la surveillance de la
progression, les procédés utilisables lors d’une stagnation
gastrique, la tolérance, les conditions de lecture en particulier la
lecture accélérée. Les quelques accidents sont dominés par
l’incarcération de la capsule dans une sténose ou un diverticule.
Dans un travail récent, l’incarcération dans une sténose méconnue
a été notée cinq fois sur 100 conduisant à l’extraction
endoscopique ou chirurgicale. [103] Les progrès technologiques
permettront sans doute l’amélioration de la qualité des images,
le repérage des lésions, le téléguidage et peut-être un jour des
biopsies et des actes thérapeutiques.
Les performances de la capsule sont 1,5 à deux fois supérieures
à celles de la jéjunoscopie souvent chez les mêmes malades.
[58, 84, 95, 103, 110, 111, 123] La vidéocapsule est, en conclusion,
la seule méthode non agressive et la seule méthode permettant
d’étudier l’intestin grêle dans sa totalité. De nombreuses
publications soulignent les performances de cet appareil dans le
diagnostic étiologique des anémies ferriprives restées inexpliquées
qu’il s’agisse d’angiodysplasies, de tumeur, de maladie de
Crohn, d’ulcères du grêle, de jéjunites, et de diverticule de
Meckel. [57, 86, 92]
Il faut espérer un gain de temps dans les explorations et la
décision thérapeutique et un gain économique si la capsule est
utilisée précocement.
Si le bilan précédent, déjà éventuellement répété dans toutes
ses composantes, est encore infructueux, on peut être conduit,
chez un sujet jeune, à rechercher un diverticule de Meckel par
scintigraphie au 99m Tc 04 (le pertechnetate se fixe sur la
muqueuse gastrique hétérotopique) dont les performances sont
très discutées. À tous les âges, une recherche scintigraphique du
saignement par 99m Tc sous forme colloïdale ou mieux encore
par hématies marquées au 99m TC peut être proposée pour
visualiser le saignement, mais cet examen est généralement
négatif en dehors d’un saignement actif et ne permet pas,
quand il est positif, une localisation aisée.
Puis, tout à fait exceptionnellement de nos jours et en dernier
ressort, on pourra être conduit à envisager une artériographie
digestive ou une entéroscopie peropératoire. Avant d’envisager
ces examens très agressifs, on se doit de s’assurer de la réalité du
saignement digestif par une recherche isotopique de saignement
et, autant que possible, de l’absence de causes rares et extradigestives
de carence martiale qui auraient été jusque-là méconnues
tel le syndrome des saignées volontaires et cachées des
femmes psychopathes (syndrome de Lasthénie de Ferjol), le
pica, [69] l’hémosidérose pulmonaire.
Principales causes des anémies d’origine
digestive par carence martiale
Les lésions gastroduodénales bénignes représentent 50 à 60 %
des cas ; la moitié des patients sont sous traitement antiinflammatoire
au moment de la découverte de l’anémie. [33] Dans
ce groupe figurent les ulcères gastroduodénaux, les volumineuses
hernies hiatales non compliquées [109] ou compliquées d’ulcérations
ou de micro-ulcérations, [22, 23] l’oesophagite par reflux
gastro-oesophagien avancée, les gastrites érosives médicamenteuses,
les polypes gastroduodénaux volumineux et les ampullomes
vatériens, les complications oesogastriques de l’hypertension
portale, les angiodysplasies, l’estomac pastèque (watermelon
stomach) et autres lésions vasculaires plus rares, [50] les séquelles
de gastrectomie avec anastomose gastrojéjunale. [14, 121]
Les lésions malignes du tube digestif représentent environ
20 % des cas avec en tête les cancers de l’estomac et du côlon
droit mais aussi les cancers rectosigmoïdiens et du côlon
transverse.
Les causes plus rares (20 à 30 %) comprennent au niveau du
côlon : les colites inflammatoires, les colites radiques, les
polypes ulcérés, la diverticulose et les angiodysplasies et au
niveau de l’intestin grêle : la maladie coeliaque (cf. infra) et les
syndromes de malabsorption, la maladie de Crohn, le diverticule
de Meckel, les angiodysplasies, les tumeurs et les
lymphomes.
La mise en évidence de lésions peu susceptibles d’avoir
saigné, d’une lésion bénigne, surtout s’il s’agit d’une hernie
hiatale non compliquée, de polypes non ulcérés, des diverticules
coliques et des hémorroïdes doit faire rechercher une lésion
associée. En revanche, la mise en évidence d’une maladie
coeliaque ou d’une lésion maligne permet d’arrêter les
explorations.
Dans un service de gastroentérologie d’adultes, les femmes de
plus de 70 ans représentent 40 % des sujets atteints de carence
martiale ; ce groupe inclut la moitié des lésions malignes du
tube digestif, plus de la moitié des sujets prenant des antiinflammatoires,
et la plupart des sujets présentant des lésions
associées dont la responsabilité dans le saignement est souvent
difficile à affirmer. [33]
Quelques points doivent être soulignés.
Maladie coeliaque
Une maladie coeliaque existe dans 2 à 5 % des carences
martiales avec anémie sans saignement exteriorisé. [52, 75, 107,
126] On doit la rechercher systématiquement grâce aux fibroscopes
grossissants et par biopsies duodénales distales au cours de
la première fibroscopie haute ; [16] ces biopsies doivent être au
nombre de trois à quatre pour éviter de passer à côté d’une
atrophie par plages (Fig. 3), elles peuvent être examinées
extemporanément à la loupe binoculaire (microscope à dissection),
[17, 91] ce qui donne immédiatement une vision globale
(Fig. 4, 5) sans les artifices éventuels d’une lecture de coupes
mal orientées. Les fragments seront examinés dans une cupule
contenant le fixateur recommandé par l’anatomopathologiste et
pourront ensuite lui être envoyés sans avoir subi de dommage.
Certains préfèrent, dans un premier temps, s’ils disposent d’un
laboratoire fiable, [102] demander une recherche d’anticorps
antiendomysium et transglutamates tissulaires : cette conduite,
quels qu’en soient les résultats, ne dispensera pas des biopsies
de muqueuse du grêle, car la preuve histologique de la maladie
coeliaque est nécessaire. La constatation d’une atrophie villositaire
totale sur tous les fragments prélevés pourra faire surseoir,
comme nous l’avons vu, aux autres examens endoscopiques ou
radiologiques.
Des travaux récents ont été consacrés à la fréquence des
lésions digestives chez les femmes non ménopausées atteintes de
carence en fer avec anémie et d’un saignement gynécologique
considéré comme anormal. Il faut tout d’abord rappeler les
Figure 3. Atrophie villositaire par plages.
Figure 4. Biopsie duodénale normale. Aspect en feuilles.
Figure 5. Atrophie villositaire totale : maladie coeliaque.

difficultés rencontrées dans l’appréciation de l’importance du
flux menstruel. En dehors des cas où un avis gynécologique
formel a conclu avec fermeté, ne serait-ce que provisoirement,
en l’origine gynécologique de la carence en fer, il est actuellement
conseillé de réaliser tout de même une recherche d’anticorps
antiendomysium ou/et une fibroscopie haute avec
biopsies duodénales à la recherche d’une maladie coeliaque. La
coloscopie est conseillée d’emblée uniquement en cas de
troubles coliques évocateurs ou d’antécédents familiaux de
cancer du côlon. Sinon la coloscopie est conseillée ultérieurement
en cas de résistance au traitement martial ou de récidive
après traitement gynécologique.
Quelques publications récentes viennent perturber ce schéma
en apportant des chiffres troublants concernant la mise en
évidence sur le même terrain d’un pourcentage élevé (12 %, [13]
20 %, [66] 44,4 % [97]et 95 % [76]) de lésions hautes mais aussi
basses, le plus souvent bénignes. Un âge supérieur à 50 ans, une
hémoglobine inférieure à 9 g %, des symptômes abdominaux
seraient des facteurs prédictifs de la découverte de telles lésions
sur ce terrain. [13, 97]
Sans négliger l’existence possible de biais [63] dans les études
sus-citées, on peut envisager de conclure sur les recommandations
suivantes :
• devant toute femme avant la ménopause et atteinte de
carence martiale, la recherche d’une maladie coeliaque est
impérative ; la fréquence de la maladie coeliaque chez la
femme avant la ménopause et atteinte d’anémie varie de
1/18 chez les patientes asymptomatiques à 1/8 en milieu
gastroentérologique ; [122]
• chez les femmes de plus de 45 ans : gastroscopie avec biopsies
du grêle et colonoscopie ;
• chez les femmes de moins de 45 ans, gastroscopie avec
biopsies du grêle : pas de coloscopie immédiate sauf conditions
particulières (cf. supra).
« Helicobacter pylori » et anémies ferriprives
réfractaires
De nombreux travaux cliniques permettent d’affirmer que
certaines gastrites actives à Helicobacter pylori peuvent être
rendues responsables d’anémies ferriprives résistantes au
traitement martial et sans cause apparente. [9, 46] Le traitement
éradicateur d’Helicobacter pylori permet, dans ces cas, la régression
de la carence en fer ou l’apparition d’une réponse thérapeutique
par le fer.
La cause de ces carences a été attribuée à l’achlorhydrie ou à
l’hypochlorhydrie qui sont volontiers constatées dans les
infections à Helicobacter pylori touchant le fundus. Cette
hypothèse ne tient pas. Les inhibiteurs de la pompe à protons
n’entraînent pas, à long terme, de carence en fer. [93] La
ferroxydase intestinale pallie sans doute les effets de l’achlorhydrie
sur la réduction du fer ferrique. Par ailleurs, le fer héminique,
qui représente la moitié du fer absorbé, provient de la
digestion des protéines héminiques par les protéases pancréatiques.
Les gastrites atrophiques avec achlorhydrie pentagastrinorésistante
ne sont pas des causes de carence martiale. Certes, au
cours du traitement de la maladie de Biermer, une carence en
fer, dite de réparation, est parfois observée en cours de traitement
et est responsable du plafonnement de la remontée de
l’hémoglobine. Cependant, cette carence en fer est inconstante,
attribuée à une diminution prolongée de l’absorption intestinale
du fer due à la diminution de l’érythropoïèse pendant les
années d’installation et d’évolution de la carence en vitamine
B12.
L’hypothèse la plus vraisemblable est celle d’une diversion du
fer à l’avantage de la bactérie. Les études isotopiques montrent
que le fer radioactif est mal utilisé par l’érythropoïèse. [9] La
diversion se ferait dans la muqueuse gastrique par l’intermédiaire
de la lactoferrine.
Deux processus d’acquisition du fer par les bactéries sont
décrits. L’un, le plus connu, passe par les complexes fersidérophores,
l’autre, plus rare (certaines souches de Neisseria et
d’Haemophilus influenzae), passe par les transporteurs de fer :
transferrine et lactoferrine grâce à l’acquisition, par ces bactéries,
des récepteurs spécifiques de surface. La lactoferrine est un
analogue de la transferrine, synthétisé par les polynucléaires
neutrophiles ; elle lie deux atomes de fer et se trouve de façon
dominante dans les sécrétions externes (lait, larmes, salives,
sécrétions intestinales, biliaires et pancréatiques). L’avidité de la
lactoferrine pour le fer est beaucoup plus importante que celle
de la ferritine et de la transferrine ; à pH acide, le complexe
lactoferrine-fer reste stable et s’enrichit en fer aux dépens de la
transferrine. Sa teneur en fer dans le lait des femmes atteintes
de carence martiale reste élevée contribuant tout de même à la
transmission d’un stock martial de départ au nouveau-né.
L’extraordinaire affinité des macrophages pour la lactoferrine
explique la rapidité de sa clairance et son faible taux plasmatique.
Dans le sang, [85] le rôle de la lactoferrine est de réintroduire
dans le macrophage le fer provenant de l’érythroclasie et
libéré prématurément par lui. La digestion de la lactoferrine
dans le macrophage est contemporaine de l’incorporation du fer
qu’elle transporte dans la ferritine macrophagique. [124] Le fer
extracellulaire est capté chez l’homme par la lactoferrine et la
transferrine et échappe ainsi à l’avidité de la plupart des souches
microbiennes. La lactoferrine du lait a un double rôle : apport
de fer au nouveau-né, rôle antimicrobien.
La lactoferrine augmente dans les inflammations là ou
l’arrivée des polynucléaires est notable. Chez les patients
porteurs d’une gastrite inflammatoire diffuse à Helicobacter
pylori, les teneurs en lactoferrine de la muqueuse gastrique [46,
99] et du suc gastrique [100] sont plus élevées que celles des
témoins et sont proportionnelles au degré d’inflammation. Chez
les patients atteints de gastrite à Helicobacter pylori et d’anémie
par carence en fer, la teneur de la muqueuse gastrique en
lactoferrine est significativement plus élevée que chez les sujets
atteints de gastrite à Helicobacter sans anémie et chez ces
derniers, les chiffres sont significativement plus élevés que chez
les sujets normaux. [46] Helicobacter pylori possède le récepteur
humain spécifique de la lactoferrine humaine ; [51] cette
singularité pourrait expliquer le caractère pathogène de l’infection
chez l’homme et l’affinité exclusive de la bactérie pour
l’estomac humain. Helicobacter stocke le fer apporté par la
lactoferrine sous une forme spéciale de ferritine. [60] Ainsi
l’importance de l’infiltration par les polynucléaires dans les
gastrites actives, l’importance de l’avidité de la lactoferrine pour
le fer, l’acquisition par Helicobacter pylori, ou tout au moins par
certaines de ses souches, de récepteurs humains de la lactoferrine
expliqueraient chez certains malades ou pour certaines
souches d’Helicobacter pylori la pérennité de l’infection et la
spoliation martiale.
Traitement
Le traitement de l’anémie par carence martiale est le traitement
de la cause. L’anémie est un symptôme et non une
maladie ; c’est la cause qu’il faut trouver et traiter.
Le traitement martial substitutif, qui est seul envisagé ici,
n’en est pas moins nécessaire et parfois urgent. La décision
d’une transfusion sanguine doit être réfléchie et repose sur le
taux d’hémoglobine, la tolérance à l’anémie, l’âge. La tolérance
à une anémie profonde est d’autant meilleure que celle-ci s’est
installée progressivement, ce qui est généralement le cas dans
les saignements digestifs distillants. Il ne faut jamais oublier de
prélever, avant transfusion éventuelle, les échantillons de sang
nécessaires au diagnostic de carence martiale. On ne répétera
jamais assez qu’une transfusion rend ininterprétable tous les
paramètres (VGM, fer sérique, CTF, ferritine, réticulocytes, etc.)
pour de longues semaines, faisant perdre au malade un temps
précieux pour l’établissement du diagnostic étiologique.
Le traitement substitutif a recours à la voie orale : administration
orale d’un sel de fer (sulfate, gluconate ou fumarate) à
une dose quotidienne suffisante, associée ou non à la vitamine
C qui facilite l’absorption. L’efficacité d’un comprimé pris à
distance des repas est égale à l’efficacité de trois comprimés pris
pendant les repas. Une intolérance digestive peut entraîner la
diminution des doses ou un traitement symptomatique ; une
consultation à 8 ou 15 jours, par ailleurs nécessaire, fait le point
à ce sujet pour éviter l’abandon du traitement.
Le but du traitement substitutif est d’obtenir non seulement
un taux d’hémoglobine normal mais aussi la reconstitution des
réserves jugée sur le taux de la ferritinémie ou d’examens plus
sophistiqués (rapport TfRs/ferritine) [12] en prenant la précaution
d’avoir arrêté auparavant le traitement pendant au moins
1 semaine. Dans les cas où le traitement de la cause est impossible
ne serait-ce que parce qu’elle n’a pas été encore trouvée,
la reprise du traitement martial doit être décidée sur ces
examens avant que l’anémie ne réapparaisse.
L’absence de réponse hématologique, jugée précocement sur
l’absence de poussée réticulocytaire, peut avoir pour cause une
erreur de diagnostic, une prise fantaisiste du traitement, des
doses de fer non adaptées, des pertes martiales dépassant la
quantité absorbée et peut être un syndrome de malabsorption.
Lorsque ces causes sont éliminées, on parle de résistance au
traitement oral. Ces résistances sont exceptionnelles et justifient
seules l’administration parentérale de fer : fer-sucrose ou
gluconate de sodium ferrique de préférence au fer-dextran
parfois responsable d’accidents.
Anémies par carence en vitamine
B12 et/ou en folates
Diagnostic des anémies par carence
en vitamine B12 et/ou en folates
Formes pures
Il s’agit d’anémies macrocytaires (VGM supérieur à 100 μm3)
arégénératives avec déformations globulaires rouges et hypersegmentation
des polynucléaires neutrophiles (proportion de
neutrophiles ayant un noyau à cinq lobes et plus supérieure à
3 %). Ces anémies sont parfois associées, et plus volontiers en
cas de carence profonde en vitamine B12, à une leuconeutropénie
et à une thrombopénie. Le médullogramme montre la
mégaloblastose (moelle bleue) et l’asynchronisme de maturation
nucléocytoplasmique. La mégaloblastose médullaire (Fig. 6)
résulte de l’insuffisance de synthèse de l’acide désoxyribonucléique
(ADN) due à la carence en vitamine B12 et/ou en folates.
Les rôles de la vitamine B12 et de l’acide folique s’expliquent
en effet par leur action coordonnée dans la synthèse de l’ADN.
Les cellules à multiplication rapide souffrent particulièrement
des carences en ces vitamines. L’adénosylcobalamine assure la
conversion du méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. Elle assure
par ailleurs le transfert d’un radical méthyl à partir du méthyltétrahydrofolate
vers l’homocystéine pour former la méthionine
; ce transfert réduit la concentration plasmatique de
l’homocystéine, probablement toxique pour les cellules endothéliales
et déméthyle le tétrahydrofolate ; le tétrahydrofolate (et
non le méthyl-tétra-hydrofolate) est le substrat de l’enzyme qui
assure la formation de polyglutamates. Seuls les polyglutamates
participent à la synthèse des purines et à la conversion du
déoxyuridilate en thymidilate. Les conséquences de la carence
en vitamine B12 sont l’augmentation de l’homocystéine sérique,
l’augmentation de l’acide métylmalonique sérique, la diminution
des taux de méthionine, le déficit de formation du tétrahydrofolate.
La diminution du tétrahydrofolate, que réalise la
carence en folates, aboutit également à l’augmentation de
l’homocystéine (mais sans augmentation de l’acide
méthylmalonique).
Formes associées à une carence martiale
La macrocytose périphérique et la mégaloblastose médullaire
peuvent manquer mais il est possible de noter sur le frottis de
sang périphérique des polynucléaires hypersegmentés et sur le
médullogramme un aspect anormal de la lignée myéloïde avec
présence de métamyélocytes géants, porteurs de gros noyaux
avec projections bourgeonnantes.
Si la macrocytose périphérique est le signe majeur amenant à
évoquer l’existence d’une carence vitaminique, ce signe a
cependant une faible spécificité. Dans un service de gastroentérologie
d’adultes, 60 % des macrocytoses sont dus à l’alcoolisme.
[11] La macrocytose sans carence vitaminique peut par
ailleurs être observée dans les grandes réticulocytoses, dans
l’hypothyroïdie, certaines hémopathies (aplasies, érythroblastopénies,
syndromes myéloprolifératifs, leucémies, myélome,
syndromes myélodysplasiques), ainsi qu’au cours des traitements
chimiothérapiques et par immunosuppresseurs. Enfin,
une fausse macrocytose peut être observée en présence d’agglutinines
froides, d’une hyponatrémie, d’une hyperglycémie
sévère.
Finalement, une carence en vitamine B12 et/ou en folates doit
être évoquée devant toute macrocytose en dehors de l’alcoolisme,
d’une hypothyroïdie, d’une hémopathie, d’un traitement
chimiothérapique ou immunosuppresseur, mais aussi (cf. supra)
devant toute anémie avec carence martiale sans microcytose.
Diagnostic de carence en vitamine B12
Il repose essentiellement sur le dosage de la vitamine B12
sérique.
Les méthodes de dosage microbiologique et radio-isotopique,
parfaitement validées par de nombreuses études, ont été
remplacées par des dosages immunologiques par chémiluminescence.
On admet comme anormalement bas et traduisant une
carence, avec une sensibilité de 97 %, les chiffres inférieurs à
200 pg ml–1 soit 200 ug l–1, soit 148 pmol l–1
(1 pmol = 1 ng × 0,738). Au-dessus de 300 pg ml–1 la carence est
peu vraisemblable, entre 200 et 300 pg ml–1, la carence est
possible.
Les dosages d’homocystéine et d’acide méthylmalonique sont
surtout utiles dans les carences infracliniques, en face de chiffres
limites ou en cas d’association à une carence en folates, à une
grossesse, à un traitement par anticonvulsivants ou contraceptifs
ou chez un sujet atteint de syndrome d’immunodéficience
humaine (sida), un sujet atteint d’un myélome, dans toutes les
circonstances où, par des mécanismes variés ou inconnus, un
taux bas de vitamine B12 peut être constaté en dehors de toute
carence.
Les dosages d’homocystéine et d’acide méthylmalonique
doivent être effectués par un laboratoire compétent, en suivant
ses recommandations de prélèvement et les délais d’acheminement
des échantillons ; les résultats devront être interprétés par
ce laboratoire en fonction de ses propres normes et surtout en
fonction du contexte clinique car de nombreuses causes d’anomalies
peuvent être rencontrées en dehors de toute carence en
vitamine B12. [2, 89]
Dans les carences en vitamine B12 l’homocystéine et l’acide
méthylmalonique sont élevés. Dans les carences en folates seule
Figure 6. Mégaloblastes médullaires : grandes cellules d’environ
40 μm, à cytoplasme très basophile, à noyau volumineux, à chromatine
perlée. Membrane claire autour du noyau (archoplasme).

l’homocystéine est élevée. Les anomalies de l’homocystéine et
de l’acide méthyl-malonique disparaissent après traitement par
vitamine B12 et précèdent l’abaissement de la vitamine B12
sérique en cas de traitement inadéquat.
Diagnostic de carence en folates
Il repose sur la diminution des folates sériques, éventuellement
des folates globulaires et sur la mise en évidence d’une
élévation de l’homocystéine sans élévation de l’acide méthylmalonique.
Une diminution des folates sériques au-dessous de
2 ng ml–1 signe l’existence d’une carence, un chiffre supérieur
à 4 ng ml–1 permet de l’éliminer, mais un chiffre intermédiaire
ne permet pas de conclure ; en effet, le taux des folates sériques
est le reflet des échanges à un moment donné. Ainsi, chez un
sujet carencé, les folates sériques peuvent se normaliser après un
repas hospitalier malgré des stocks encore anormaux. La prise
d’alcool, d’anticonvulsivants ou quelques jours d’apport nul ou
bas peuvent réduire le taux des folates sériques. Les folates
globulaires sont certainement un meilleur reflet des stocks,
malgré des difficultés d’interprétation, notamment en cas de
carence associée en vitamine B12. L’élévation de l’homocystéine
sans élévation de l’acide méthylmalonique est recherchée dans
les cas difficiles, ce signe biologique permet le diagnostic avec
une sensibilité de 86 % et une spécificité de 99 %. Si les deux
métabolites sont élevés, la carence en vitamine B12 est certes
confirmée, mais une carence associée en folates ne peut être
éliminée.
Le traitement d’épreuve par l’administration de folates ne
doit pas être systématiquement écarté dans la pratique courante.
Cependant, l’administration de folates peut aggraver ou faire
apparaître des signes neurologiques d’une carence en vitamine
B12 méconnue.
Anémies par carence en vitamine B12
Physiopathologie des anémies par carence
en vitamine B12
La vitamine B12 existe chez les mammifères sous forme
d’hydroxocobalamine, de méthylcobalamine et d’adénosylcobalamine.
La cyanocobalamine, utilisée en thérapeutique et dans
les investigations cliniques, résulte d’un artifice de fabrication.
Les cobalamines sont apportées exclusivement par les protéines
animales ; les besoins quotidiens sont de 6 à 9 μg. Les sources
alimentaires sont essentiellement le foie, les reins et les fruits de
mer mais aussi la viande, le poisson, le lait et ses dérivés, les
oeufs. Un régime alimentaire de type occidental apporte 5 à
20 μg de cobalamines. Les stocks sont de 3 à 5 mg dont environ
la moitié est située dans le foie. Une carence en vitamine B12
signifie donc qu’il existe une carence d’apport ou une maladie
du tube digestif évoluant depuis des années.
La vitamine B12 présente dans la bile est liée aux protéines R.
Une fraction de la vitamine B12 biliaire, au moins égale aux
besoins quotidiens, est réabsorbée au niveau iléal, grâce à l’excès
de FI, réalisant un cycle entérohépatique. [72] L’excès de FI
permet également la réabsorption de la vitamine B12 des
sécrétions pancréatiques et intestinales. Le rôle du FI est donc
au moins, à part égale, de réaliser l’économie de la vitamine B12
endogène et d’absorber la vitamine B12 alimentaire. Au total,
tout est fait pour protéger la vitamine B12 de l’avidité microbienne
et pour réaliser l’économie de la vitamine B12 endogène.
La carence en vitamine B12 est, en règle, due à un trouble
de l’absorption assez prolongé pour épuiser les stocks. Les
carences d’apport ne sont rencontrées que chez les végétariens
stricts (végans). Les causes de malabsorption sont gastriques
(défaut de sécrétion de FI ou de sécrétion chlorhydropeptique),
intestinales (maladie ou résection iléale, colonisation
bactérienne de l’intestin grêle), beaucoup plus rarement
pancréatiques. La carence en FI donne la carence en vitamine
B12 la plus profonde car, à la malabsorption de la vitamine
B12 alimentaire, s’ajoute un défaut de réabsorption de la
vitamine B12 endogène des sécrétions digestives et notamment
biliaires.
Enquête étiologique des anémies par carence
en vitamine B12
L’orientation étiologique de la carence en vitamine B12
reposait classiquement sur l’interrogatoire, l’examen clinique, et
les résultats du test de Schilling. En dehors d’une carence
d’apport évidente (végétariens stricts ou Végans), le test de
Schilling était prescrit et, correctement exécuté, il permettait
idéalement de distinguer les malabsorptions d’origine gastrique
de celles d’origine intestinale ; le bilan était ensuite poursuivi
soit par des explorations gastriques (fibroscopie avec biopsies,
tubage gastrique pour dosage de l’acidité, du FI en débit et en
concentration avant et après stimulation par la pentagastrine,
gastrinémie, recherche d’anticorps antifacteur intrinsèque
sériques), soit par des explorations intestinales visant à rechercher
et à étiqueter un syndrome de malabsorption.
Le test de Schilling classique consiste après saturation de
l’organisme par 2 000 μg de vitamine B12 intramusculaire à
administrer par voie orale 0,5 à 2 μg de 57cyanocobalamine
libre et à mesurer la radioactivité urinaire des 48 heures suivant
l’ingestion. Chez le sujet normal, plus de 10 % de la radioactivité
ingérée sont éliminés dans les urines des 48 heures. Le test
de Schilling ne peut être employé chez l’insuffisant rénal ; il ne
doit pas être prescrit si un doute existe sur la possibilité d’un
recueil minutieux de toutes les urines des 48 heures. Le test doit
être renouvelé 15 jours plus tard avec ingestion concomitante
de FI en excès. Une normalisation du test de Schilling obtenue
au cours de cette seconde épreuve est en faveur de la malabsorption
par carence en FI.
La réalisation des deux épreuves, avec et sans facteur intrinsèque,
ne pouvait cependant remplacer le dosage du facteur
intrinsèque dans le suc gastrique que s’ils montraient, de façon
répétée, une profonde malabsorption de la vitamine B12 cristalline
corrigée par l’apport de facteur intrinsèque. La répétition
des tests de Schilling permettait en effet d’éliminer les causes
d’erreur que sont la prise d’alcool avérée puis interrompue entre
les deux phases du test, de médicaments interférant avec
l’absorption de la vitamine B12 ou surtout les effets intestinaux
de la carence en vitamine B12 elle-même. En effet, la carence
profonde en vitamine B12 peut retentir de façon rapidement
réversible sur les structures et les fonctions intestinales :
diminution de hauteur des villosités, macrocytose épithéliale,
[59] diarrhée, troubles de l’absorption des sucres et des
graisses, absence temporaire de correction de l’absorption de la
vitamine B12 par le FI (cf. infra). [8, 24]
Les tests de Schilling, en simple marquage sans et avec facteur
intrinsèque, ont été rapidement préférés au test simultané, en
double marquage. Les résultats de ce dernier (trop hauts sans FI
et trop bas avec) sont ambigus et peu fiables. [29, 133]
Les tests de Schilling utilisant la cyanocobalamine liée à des
protéines alimentaires (en particulier pour sa facilité de préparation,
aux protéines de sérum de poulet) permettent de mettre
en évidence, chez les achlorhydriques avec débit suffisant de
facteur intrinsèque et bonne absorption de la vitamine B12
cristalline, une malabsorption de la vitamine B12 due à un
défaut de libération de la vitamine B12 du support protidique
alimentaire par l’acide chlorhydrique et la pepsine (cf. infra).
Devenir des tests classiques
Les explorations digestives des sujets atteints de carence en
vitamine B12 ont été modifiées ces dernières années.
Le test de Schilling lourd, coûteux, contraignant, d’interprétation
souvent délicate devient difficile à obtenir surtout en ce
qui concerne le test avec apport de FI qui est d’origine porcine.
Par ailleurs, aucun laboratoire n’est actuellement disponible
pour effectuer, en routine, une étude de l’absorption de la
vitamine B12 liée aux protéines alimentaires.
En ce qui concerne les explorations gastriques, le tubage a été
peu à peu abandonné. Certes, le tubage était le seul examen
capable de mettre en évidence le tarissement de la sécrétion de
FI qui est à la marque même de la maladie de Biermer, mais
l’examen est considéré comme lourd et privé de son but
essentiel après disparition des laboratoires capables de donner,
en routine, les résultats des débits horaires de FI, obtenus par
tranches de 15 minutes pré- et poststimulation par la pentagastrine.
Le tubage peut toujours être utile pour mettre en évidence
une achlorydrie dans les cas où l’hypergastrinémie fait défaut
quand l’atrophie de la muqueuse gastrique s’est étendue à
l’antre, mais ces cas ne sont pas les plus fréquents et neuf cas
d’achlorydrie sur dix ont encore une bonne sécrétion de FI. En
effet, dans l’histoire naturelle d’une gastrite atrophique fundique,
le déficit sécrétoire commence par l’acide chlorhydrique, se
poursuit par la pepsine et se termine parfois par le FI.
Les explorations du grêle ont été simplifiées par le remplacement
progressif des explorations métaboliques à visée diagnostique,
par les explorations morphologiques modernes
(entéroscopies, capsule vidéoendoscopique, entéroscanner ou
entéro-IRM) et diagnostic « minute » de la maladie coeliaque par
endoscope grossissant ou/et examen immédiat à la loupe
binoculaire de plusieurs biopsies duodénales distales.
Tests actuellement développés ou recommandés
L’enquête étiologique d’une carence en vitamine B12 privilégie
actuellement :
• l’interrogatoire et l’examen clinique ;
• la recherche d’une hypergastrinémie [115] et d’anticorps anti-FI
sériques I et II ;
• l’endoscopie gastroduodénale avec biopsies gastriques,
fundiques et antrales (à la recherche d’une atrophie, de son
étendue, de la présence d’Helicobacter pylori) et duodénales (à
la recherche d’une atrophie villositaire) ;
• la recherche des anticorps antiendomysium et antitransglutaminases
tissulaires ;
• éventuellement les explorations morphologiques modernes de
l’intestin grêle.
La présence d’anticorps anti-FI sérique a une bonne spécificité.
L’association d’une hypergastrinémie et d’anticorps anti-FI ne
permet cependant le diagnostic de maladie de Biermer que dans
la moitié des cas. Cela fait comprendre que, dans les années à
venir, une place devra impérativement être redonnée soit aux
tests de Schilling, soit au tubage gastrique avec dosage des
débits horaires, pré- et poststimulation, de FI.
Rappel
On insistera sur les points suivants.
Étant donné l’existence normale d’un stock de réserve en
vitamine B12 pour 3 à 5 ans, une carence en vitamine B12
implique l’existence d’une maladie du tube digestif prolongée,
sérieuse et pouvant se compliquer par ailleurs ; cette carence est
un symptôme et non pas une maladie : c’est, là encore, la
maladie qu’il faut trouver. Il a été dit que les explorations
nécessaires à la recherche de la cause d’une carence en vitamine
B12 sont lourdes, coûteuses, voire pénibles ; il est parfois ajouté
qu’elles sont peu utiles, la grande majorité des carences étant
due à une maladie de Biermer et que de toute façon, le traitement
est le même quelle que soit la cause : le traitement
substitutif par la vitamine B12.
En fait, la recherche de la cause obéit à quatre impératifs :
• il est important de différencier une maladie de Biermer d’une
maladie coeliaque par intolérance au gluten (l’absence de
diagnostic en temps voulu chez l’adulte peut mener à des
catastrophes notamment osseuses) (Fig.7), d’une maladie
iléale, d’une cause de pullulation microbienne, d’une autre
cause de malabsorption ou d’une erreur innée du métabolisme
de la vitamine B12 ;
• chaque étiologie a son traitement propre et peut exiger une
surveillance particulière ;
• les modalités d’administration de la vitamine B12 diffèrent
selon les étiologies ;
• l’identification de la cause valide le diagnostic de carence
quel que soit le résultat chiffré du dosage initial, l’absence de
découverte de la cause de la carence doit en faire vérifier la
réalité.
Principales causes des anémies d’origine digestive
par carence en vitamine B12
Les causes gastriques comprennent : l’anémie de Biermer, les
gastrectomies, les gastrites achlorhydriques non biermériennes.
Anémie de Biermer
L’anémie de Biermer représente dans la littérature plus de
70 % des anémies macrocytaires mégaloblastiques par carence
Figure 7. Ostéomalacie avec fracture spontanée du fémur, déminéralisation
diffuse et strie de Looser-Milkman cubitale. Maladie coeliaque.
Patiente traitée depuis 15 ans pour une anémie mégaloblastique étiquetée
abusivement maladie de Biermer.

en vitamine B12. L’âge moyen de survenue est de 60 ans. La
prévalence au-dessus de 60 ans est de 4 %. [27] Cependant, la
maladie peut survenir aux alentours de la trentaine souvent
alors en association avec d’autres affections réputées autoimmunes,
par exemple thyroïdiennes ou cutanées (vitiligo). Il
s’agit volontiers d’une femme d’âge mur, précocement grisonnante,
avec un teint pâle-jaunâtre dû à la conjonction de
l’anémie et d’un subictère entraîné par une discrète hémolyse.
La glossite, d’abord inflammatoire (glossite de Hunter) puis
atrophique, l’abolition de la sensibilité au diapason, une
diarrhée qui disparaîtra en quelques jours après les premières
injections de vitamine B12 sont des signes inconstants mais très
évocateurs.
Diagnostic. La maladie associe :
• des signes constants : gastrite atrophique fundique dite de
type A [117] avec achlorhydrie résistante à la pentagastrine,
effondrement du débit gastrique de facteur intrinsèque avant
stimulation par la pentagastrine avec débit dans l’heure
poststimulation nul ou inférieur à 200 UI (normale : 1 000 à
2 000 UI), malabsorption de la vitamine B12 corrigée lors par
l’adjonction de facteur intrinsèque lors de tests de Schilling
répétés, carence en vitamine B12 sérique généralement
profonde en cas d’anémie (inférieure à 100 pg ml–1), avec
baisse des folates globulaires, les folates sériques étant, sauf
exception, normaux ;
• des signes inconstants : hypergastrinémie en cas de respect de
l’antre et due à l’hyperplasie des cellules G antrales réactionnelle
à l’achlorhydrie, anticorps anti-FI sériques de deux
types : type I, « bloquants », inhibant la fixation de la
vitamine B12 au FI, type II, « précipitants », empêchant la
fixation du complexe FI-vitamine B12 au récepteur iléal. Ces
anticorps ont une spécificité de 90 à 97 %, mais sont inconstants
: 54 % seulement des sujets atteints de maladie de
Biermer ont des anticorps anti-FI type I, 39 % ont des
anticorps anti-FI type II. La présence des anticorps anti-FI
type II est exceptionnelle en l’absence des anticorps type I.
Le seul signe vraiment spécifique est celui qui résulte de la
définition c’est-à-dire le tarissement de la sécrétion de facteur
intrinsèque. La gastrite atrophique (GA) n’est pas spécifique :
aucun signe histologique ne permet de différencier une GA
simple d’une GA de maladie de Biermer. La plupart des GA avec
achlorhydie résistante à la stimulation par la pentagastrine ont
encore une sécrétion suffisante de FI et très peu d’entre elles
évolueront vers une maladie de Biermer. Une hypergastrinémie
de même niveau est rencontrée chez tous les sujets atteints de
GA avec achlorhydrie ; [62] elle traduit seulement l’achlorhydrie
due à une gastrite atrophique fundique avec respect de l’antre.
Les anticorps anticellules pariétales qui seraient dirigés contre la
pompe à protons [74] sont présents chez 84 % des patients
atteints de maladie de Biermer mais aussi chez 47 % des sujets
atteints de GA et chez 22,3 % des femmes âgées de plus de
55 ans. Les anticorps anti-FI sériques sont donc dotés d’une
bonne spécificité, à condition de ne pas être recherchés après
une injection de vitamine B12 ; ils ont pu néanmoins être
observés, quoique rarement en l’absence de Maladie de Biermer,
chez des sujets atteints d’affections thyroïdiennes ou
musculaires.
Le problème est donc bien celui des critères de diagnostic
d’une affection dont beaucoup de signes sont inconstants et
dont le seul signe spécifique est donné par un examen actuellement
réputé agressif et qui exige un laboratoire compétent : le
tubage gastrique avec mesure du débit horaire de facteur
intrinsèque. On trouvera par ailleurs [34] une liste de critères de
diagnostic exigée il y a une vingtaine d’années, en particulier
des spécialistes les plus connus de la maladie. [25, 41, 62, 87] On
pourra les trouver exigeants. Cette exigence est peut être
excessive en pratique courante ; elle ne l’est certainement pas
pour des travaux scientifiques (Tableau 1). L’étude des critères
d’admission des patients dans des études scientifiques sur la
maladie de Biermer publiées ces dernières années concernant
des sujets divers, [34] récemment ceux qui concernent les
rapports entre la maladie de Biermer et Helicobacter pylori, peut
surprendre par l’absence de consensus et le nombre d’ensembles
de critères fantaisistes pour une maladie dont le mécanisme
physiopathologique a été une des grandes découvertes médicales
du début du siècle dernier.
En pratique, actuellement, on considère que le diagnostic de
maladie de Biermer peut être posé avec certitude en présence
d’anticorps anti-FI sériques et d’une hypergastrinémie associée.
L’absence de ces deux signes ou de l’un d’entre eux n’élimine
pas le diagnostic. Le remplacement de l’hypergastrinémie par
l’existence d’une gastrite atrophique fundique est admissible.
Mais la gastrite atrophique seule, l’hypergastrinémie seule ne
suffisent pas. Les anticorps anticellules pariétales n’ont aucune
place. En cas de doute, il faut recourir soit aux tests de Schilling
répétés soit au tubage gastrique. Chez une personne âgée,
l’exigence est évidemment moindre après avoir, cependant,
éliminé une affection du grêle.
Évolution. Le diagnostic de maladie de Biermer implique de
façon contraignante et il faut en expliquer les raisons au
patient, l’administration à vie de vitamine B12, une surveillance
hématologique, neurologique et gastrique.
Les patients en rupture de traitement peuvent récidiver au
plan hématologique. Ils peuvent aussi présenter des signes
neurologiques ou psychiques. La dégénérescence combinée de la
moelle est due à une atteinte des cordons postérieurs et
latéraux ; elle associe des troubles de la sensibilité profonde
(dont la perte de la sensibilité au diapason est le plus précoce)
à des signes pyramidaux. Elle est due à un trouble de la
synthèse de la myéline de mécanisme encore obscur. Les
troubles sont régressifs s’ils sont traités avec précocité. Le
tableau classique avec paraplégie, hypertonie de type pyramidal,
incontinences, escarres dues à la grabatisation est, actuellement,
tout à fait exceptionnel. Cependant, des troubles neurologiques
périphériques et surtout des troubles psychiques (perte de
mémoire, irritabilité et démence) sont décrits. Les troubles
neurologiques peuvent être aggravés par un traitement abusif
par l’acide folique. Les troubles neuropsychiques peuvent
survenir en l’absence d’anémie ou chez un patient en rupture
de traitement et en l’absence de récidive de l’anémie.
Complications. Comme toute gastrite atrophique, celle de la
maladie de Biermer peut se compliquer de dysplasie épithéliale
et de cancer de type intestinal. Cette question est bien connue,
le risque est celui de toutes les gastrites chroniques atrophiques.
La question particulière du cancer gastrique dans la maladie de
Biermer [18, 79, 116] a déjà été analysée notamment en France, il
y a une dizaine d’années [34, 47] et il est difficile, étant donnée
la place impartie, ici, d’y revenir complètement. Citons seulement
un travail nordique récent basé sur une cohorte imposante
de 21 265 sujets atteints de maladie de Biermer suivis de
1965 à 1999, en moyenne pendant 7,1 ans, grâce à des registres
de Sécurité sociale (Swedish inpatient register), des registres de
décès, des registres de cancer. [130] Cette étude confirme un
risque relatif modérément élevé de cancer gastrique (2,4 [95 %
intervalle de confiance (CI) 2,1-2,7]), le risque augmentant avec
la durée de surveillance. Une autre particularité de ce travail est
de confirmer un risque relatif accru de cancer épidermoïde de
l’oesophage (3,3 [95 % CI 2,4-4,4]).
Surveillance. La surveillance des sujets atteints de maladie de
Biermer par fibroscopie gastrique est classique quoique cette
surveillance donne lieu actuellement à discussion quant à sa
nécessité ou quant à son rythme. [20, 38, 79, 82] La prudence est
d’exiger une fibroscopie de départ puis une fibroscopie tous les
trois ans. [38]
Le second objectif des fibroscopies gastriques est celui du
diagnostic et de la surveillance de l’endocrinopathie fundique
due à la prolifération des cellules ECL fundiques entraînée par
l’hypergastrinémie (hyperplasies linéaires et nodulaires, dysplasies,
tumeurs carcinoïdes [TC]). [35-37] On se reportera avec profit
au chapitre écrit dans cet ouvrage sur les TC [120] et à d’autres
articles consacrés, notamment en France aux TC sur GA. [7, 21,
34, 39, 94] Aux statistiques qui y sont données, on peut ajouter la
statistique récente [130] reposant sur 21 265 sujets atteints de
maladie de Biermer : le risque relatif de tumeurs TC gastrique
est, dans ce travail, de 26,4 (95 % [CI 14,8-43,5]). Dans cette
cohorte de 21 265 sujets atteints de maladie de Biermer, 15
étaient en effet reconnus comme étant atteint de TC gastriques.
Ce qui doit être le risque minimum car le deuxième diagnostic
(cancer de l’estomac, de l’oesophage, TC) était relevé sur des
registres de cancers, d’émigration ou de décès. La plupart des
sujets atteints de TC gastrique, affection bénigne, latente,
généralement non classée dans les cancers et de découverte de
gastroscopie, ne devaient pas s’y trouver. Ce risque relatif
confirme bien, cependant, la haute fréquence des TC gastriques,
déjà signalée sur ce terrain depuis des années. [35]
Helicobacter pylori et maladie de Biermer. Il faut enfin
insister sur le fait que les sujets atteints de maladie de Biermer
ont très rarement une infection actuelle à Helicobacter pylori.
Dans la première étude faite sur ce sujet [43] Helicobacter pylori
était histologiquement trouvé chez 15 % des biermériens contre
23 % des achlorhydriques sans maladie de Biermer et 87,5 %
des contrôles, les trois groupes de patients ayant le même âge
(66, 65 et 70 ans respectivement). Ces résultats ont été souvent
confirmés. Il est évident que la présence d’Helicobacter pylori,
quoique rare, justifie un traitement, même si l’infection est
asymptomatique, ne serait-ce que dans l’attente d’une conclusion
concernant la responsabilité de l’infection par Helicobacter
dans la genèse même de la maladie de Biermer, Helicobacter
pylori apportant, par ailleurs, un risque supplémentaire de
cancer gastrique. En revanche, la sérologie Helicobacter pylori,
souvent positive, plaide en faveur d’une infection passée et
représente un argument en faveur de la responsabilité de
Helicobacter pylori dans des tableaux biermériens surtout dans les
cas où l’antre n’est pas épargné par l’atrophie. Il n’en reste pas
moins que les publications d’études longitudinales montrant le
passage d’une gastrite à Helicobacter à une anémie de Biermer
sont exceptionnelles.
Formes trompeuses. On insiste actuellement sur la fréquence
des maladies de Biermer masquées ou cachées :
• masquées par des traitements par vitamine B12 injustifiés (la
vitamine B12 n’est prescrite pour asthénie que dans notre
pays) ou trop précoces, c’est-à-dire prescrits devant une
anémie sans que le diagnostic étiologique en soit fait. Dans
ces cas, si le dosage de vitamine B12 doit être évité car inutile,
en revanche, les constatations d’une déviation de la formule
d’Arneth vers la droite et d’une diminution isolée des folates
globulaires, longtemps persistantes, peuvent aider ;
• cachées par une carence en folates due soit à une carence
d’apport, si fréquente chez les sujets âgés, soit à une malabsorption
des folates elle-même attribuable aux anomalies
intestinales engendrées par la carence en vitamine B12, soit à
une augmentation des besoins en folates due à l’érythropoïèse
inefficace mais aussi à la multiplication cellulaire
intense des GA. [118] Cachées parce que l’anémie est absente,
la macrocytose inapparente du fait d’une carence en fer
associée. Si l’anémie de Biermer touche 4 % des sujets de plus
de 60 ans, [27] elle ne représenterait cependant, à cet âge,
qu’une partie des carences en vitamine B12 dont la fréquence
est fixée à 15 %. [90] Ces carences en vitamine B12 du sujet
âgé sont dues majoritairement à une malabsorption en
rapport avec une simple achlorhydrie empêchant la vitamine
B12 d’être séparée de ses supports protidiques alimentaires (cf.
infra). Le diagnostic différentiel est impossible sans tests de
Schilling et sans dosage du débit de FI.
Tableau 1.
Trente-neuf cas de maladie de Biermer certaine observés de 1970 à 1999 dans le service d’hépatogastroentérologie du centre hospitalier de Villeneuve-Saint-
Georges.
Hommes 12/39 76 ans (43-84) ; < 55 ans : 1 cas
Femmes 27/39 68 ans (37-88) ; < 55 ans : 6 cas
Hb g/% 9,3 (4,8-15,1) < 8 g % : 14 cas
VGM μm3 110,3 (83-130) > 115 : 11 cas
Plaquettes × 1 000 ml–1 164 (32-280) < 100 : 9 cas
< 50 : 6 cas
Vitamine B12 sérique (pg ml–1)
(N > 200)
82, 2 (20-270) < 100 : 22 cas
Folates sériques (ng ml–1)
(N < 4)
7, 26 (1-20) < 2 : 3 cas
< 3 : 7 cas
Folates globulaires (ng ml–1)
(N < 250)
168 (95-273) < 150 : 10 cas
Anticorps anti-FI sériques Type I 11/32 (34,4%)
Type II 3/32 (9,4%)
Anticorps anti-FI gastriques 1/16
Gastrinémie pg ml–1 (N < 150) 929 (15-11,359) > 800 : 9 cas
Test de Schilling (% RI) Sans FI 1, 9 (0-5) < 2 : 25 cas
Avec FI 15, 75 (2-39) < 10 : 4 cas
Tubage gastrique CLH (avant/après stimulation) 0/0 Tous
FI (N > 2 000 UI poststimulation) 12,7 0 = 24 cas ; < 200 : tous
Biopsies de muqueuse fundique (3 à 6 biopsies) Atrophie stade III ; III/IV ; IV : tous ; sauf
1 cas : II/III.
Divers Adénocarcinome gastrique : 1 cas
Carcinoïdes gastriques : 2 cas
Affections thyroïdiennes auto-immunes : 3 cas
Vitiligo : 1 cas
Blanchissement total des cheveux précoce (45 ans) : 1 cas
Grande hypogammaglobulinémie avec carence totale en IgA sérique et grande
diminution des plasmocytes à IgA de la muqueuse du grêle : 1 cas
Anémie sidéroblastique primitive :1 cas
Dans le même temps étaient observés 13 cas de maladie de Biermer très probables avec gastrite atrophique (GA), achlorhydrie et débit de FI poststimulation nul ou inférieur à
200 UI h–1 dont deux avec anticorps anti-FI type I sériques mais paradoxalement, comme cela a déjà été décrit, bonne absorption de la vitamine B12 cristalline et enfin 12 cas
d’achlorhydrie avec bonne absorption de la vitamine B12 cristalline, bonne sécrétion de FI mais carence en vitamine B12 et malabsorption de la vitamine B12 liée aux protéines
alimentaires. Dans cemêmeservice, sur les 100 premiers cas de carence en vitamine B12, les sujets atteints de maladie de Biermer certaine ou très probable n’étaient que 21 cas.
Pour des raisons diverses (âge, test de Schilling et/ou tubage impossibles, etc.), 38 n’ont pu être étiquetés avec certitude, 13 étaient observés chez des gastrectomisés dont deux
chez des sujets ayant subiunegastrectomie totale, 13 étaient atteints de syndromes de malabsorption, cinq étaientenrapport avecuneachlorhydrie avecbonnesécrétion de FI,
malabsorption de la vitamine B12 liée aux protéines alimentaires mais bonne absorption de la vitamine B12 cristalline, huit étaient sans doute en rapport avec une carence
d’apport alimentaire,deuxontété attribués, fautedemieux,à desmédicaments(colchicineaulong courspourtraitementdefièvreméditerranéennefamiliale (FMF), inhibiteur
de lapompeà protons [IPP] au long cours).VGM :volumeglobulairemoyen ;Hb : hémoglobine ; FI : facteur intrinsèque ; RI : radioactivité ingérée ;HCL : acide chlorydrique ;
IgA : immunoglobuline A.

La plupart de ces formes cachées ne peuvent être trouvées que
si on les cherche. On doit chercher une maladie de Biermer
devant :
• toute carence en fer sans microcytose ;
• toute gastrite atrophique fundique avec ou sans atteinte
antrale ;
• tout polyadénome gastrique ;
• toute tumeur carcinoïde gastrique unique ou multiple et
toute hyperplasie, en particulier nodulaire, des cellules
argyrophiles fundiques ;
• toute macrocytose avec ou sans anémie que rien par ailleurs,
et en particulier chez un sujet non alcoolique, ne semble
expliquer ;
• toute pancytopénie arégénerative ;
• tous signes neurologiques inexpliqués et toutes les démences.
Autres causes de carences en vitamine B12. La gastrectomie
totale effectuée pour un adénocarcinome gastrique mène
inéluctablement, en cas de survie et en l’absence de thérapeutique
substitutive, à une carence en vitamine B12, 3 ans en
moyenne après l’intervention chirurgicale.
Les gastrectomies partielles avec anastomose gastrojéjunale
peuvent être également responsables, par gastrite du moignon,
d’une carence en vitamine B12 par défaut de sécrétion chlorhydropeptique,
de sécrétion de facteur intrinsèque ou par hyperconsommation
de vitamine B12 due à une pullulation
microbienne dans l’anse afférente.
Les sujets atteints de gastrite atrophique avec achlorhydrie sans
effondrement du débit de facteur intrinsèque, avec un test de
Schilling classique, mené à bien avec une vitamine B12 cristalline
normale peuvent développer une carence en vitamine B12.
Cette carence est attribuée à une malabsorption de la vitamine
B12 alimentaire qui n’est plus libérée de son support protidique
alimentaire [1, 6, 26, 28, 30, 31, 53-56, 78, 101]). Cette malabsorption
peut être mise en évidence grâce à des tests de Schilling utilisant
une vitamine B12 fixée sur un support protidique alimentaire. Le
tableau 2 et la Fig. 8 montrent les différents supports étudiés en
clinique, ainsi que les résultats obtenus, avec et sans adjonction
de FI, chez les achlorydriques, les biermériens, les gastrectomisés.
On se rend compte que pour les supports alimentaires liant
la vitamine B12 de la façon la plus solide en face de l’attaque
chlorydropeptique, par exemple les protéines du sérum de
poulet, il n’existe pas de différence dans la radioactivité urinaire
chez les biermériens et chez les achlorydriques avec bonne
sécrétion de FI. Ainsi, au moins pour ces aliments, c’est bien
l’absence d’acidité gastrique et de pepsine empêchant la
libération de la vitamine de son support protidique alimentaire,
et non pas l’absence de FI, qui explique la malabsorption. On
devine que dans la maladie de Biermer, le rôle de l’absence de
FI doit, en revanche, être majeur en ce qui concerne la réabsorption
de la vitamine B12 endogène des sécrétions digestives
notamment biliaires. Cette conception de la genèse de la
profonde carence en vitamine B12 des biermériens est confortée
par la mise en évidence, chez eux, et contrairement à ce que
l’on observe chez les végans, d’une clairance de la vitamine B12
radioactive étudiée par compteur corporel global externe
beaucoup plus rapide que celle des sujets normaux et que celle
des végans. [3]
Ces achlorydries sont généralement responsables de carences
en vitamine B12 modérées avec anémies discrètes ou seulement
macrocytose car ici la sécrétion de FI est normale et assure la
réabsorption de la vitamine des sécrétions digestives. Des études
longitudinales prolongées pendant plus de 20 ans ont montré
la grande rareté du passage d’une gastrite achlorhydrique simple
à la maladie de Biermer et ont évoqué, lorsque ce passage se
produit, l’apparition d’un facteur nouveau qui pourrait être
immunologique. [42]
Un travail récent [6] note, sur une série de 60 patients, une
polynévrite des membres inférieurs dans 35 % des cas, une
confusion et une démence dans 30 % des cas et des manifestations
en rapport avec la gravité de l’anémie dans 20 % des cas.
Cependant, la relation entre la carence en vitamine B12 et les
symptômes présentés chez la majorité des patients étudiés n’est
pas évidente. Le travail souffre, par ailleurs, de défauts méthodologiques
dus à la carence actuelle des services de radioisotopes
tels que l’absence d’étude de l’absorption de la
vitamine B12 liée à une protéine alimentaire, l’utilisation du test
en double marquage, dont nous avons vu les défauts pour
affirmer le caractère normal de l’absorption de la vitamine B12
cristalline, à l’absence d’étude du débit horaire de Facteur
Intrinsèque.
Les carences ainsi réalisées dans ce syndrome chez des sujets
âgés sont souvent, et à tort, attribuées à une carence d’apport.
Tableau 2.
Comparaison des pourcentages d’élimination urinaire de la vitamine B12 (% RI ; moyennes ou écarts), liée à divers supports protidiques alimentaires ingérés
obtenus par test de Schilling chez des sujets normaux, des sujets atteints de maladie de Biermer, des sujets atteints d’achlorhydrie non biemérienne. FI: sans
apport de facteur intrinsèque. FI+ : avec apport de facteur intrinsèque. [34] Avec l’autorisation des éditions Douin.
Produits (ref.) Normaux Biermer Achlorhydrie
FI(n sujets) FIFI+ (n sujets) FIFI+
Foie de mouton [101] 9,1 (5) 1,8 – – – –
Poulet [55] 6,7 (2) 0,0-0,0 – (3) 2,7-4 –
Poisson [56] 6,5 (2) 0,2-0,3 – (2) 3-3,3 –
OEufs [54] 3,3 (5) 0,03 – (5) 0,42 –
Ovalbumine [54] 3,01 (5) 0,00 – (6) 0,37 –
Sérum de poulet [78] 2,32 – – – (5) 0,03-0,06 –
Sérum de poulet [30] 3,06 (13) 0,0-1 0,01-1,4 (11) 0,0-0,7 0
Figure 8. Pourcentage d’excrétion urinaire de la vitamine B12 cristalline
et de la vitamine B12 liée aux protéines de sérum de poulet chez des
témoins, chez des sujets atteints de maladie de Biermer, d’achlorhydrie
non biermérienne ou ayant subi une gastrectomie totale. [34] Avec l’autorisation
des éditions Douin.

Étant donnée la difficulté, pour ne pas dire l’impossibilité,
d’apprécier l’apport alimentaire moyen en vitamine B12 chez un
sujet non végétarien strict, les épreuves à la vitamine B12
marquée liée à un support protidique sont idéalement les seules
à pouvoir affirmer la réalité de ce syndrome devant une carence
en vitamine B12 que rien d’autre n’explique.
Les affections du grêle pouvant être à l’origine d’une colonisation
bactérienne consommatrice de vitamine B12 sont la diverticulose,
les anastomoses et fistules, les anses borgnes, les sténoses, la
sclérodermie, la sprue tropicale. La malabsorption de la vitamine
B12 est réversible après administration orale d’antibiotiques
(cyclines, métronidazole). Le traitement repose sur la
correction chirurgicale des lésions anatomiques si elle est
possible ou/et sur le traitement antibiotique associé à un
traitement substitutif par la vitamine B12 parentérale et, bien
entendu, à l’acide folique dans la sprue tropicale (cf. infra).
Les résections iléales peuvent entraîner à terme et en l’absence
de traitement substitutif une carence en vitamine B12, surtout
lorsque la résection a atteint ou dépassé 50 à 55 cm. [88] Dans
la maladie de Crohn, la longueur des résections et de l’iléon
restant atteint sont déterminants.
Dans la maladie coeliaque, la carence en vitamine B12, parfois
révélatrice, est notée dans environ 40 % des cas [49] et n’est pas
toujours en rapport avec une extension iléale. La fréquence
d’une malabsorption de la vitamine B12 cristalline varie curieusement
de 18 à plus de 50 %. [49, 88]
Après intervention chirurgicale pour obésité monstrueuse menaçant
le pronostic vital [108] la malabsorption de vitamine B12
cristalline ou curieusement de la seule vitamine B12 liée aux
protéines, la carence en vitamine B12, rarement l’anémie par
carence isolée en vitamine B12, peuvent être observées.
Au cours de la sprue tropicale, l’anémie mégaloblastique est
classiquement due à une carence en folates dominante, mais
une carence associée et même, quoique rarement, isolée en
vitamine B12 peut être observée. La malabsorption de la vitamine
B12 lorsqu’elle est ici observée est toujours corrigée par le
traitement antibiotique.
L’anémie par carence en vitamine B12 due au bothriocéphale
(Diphylobothrium latum) est exceptionnelle en dehors de la
Finlande et pourrait avoir pour causes le détournement de la
vitamine B12 par le parasite mais aussi une diminution de
sécrétion du FI de cause mal élucidée.
Un certain nombre de causes de malabsorption de la vitamine
B12 ne s’accompagnent pas de carence : c’est le cas de
l’insuffisance pancréatique externe (pancréatite chronique et
fibrose kystique du pancréas), du syndrome de Zollinger-
Ellison, de la consommation excessive d’alcool, d’administration
chronique de colchicine, d’acide para-aminosalicique, de
metformine, de phenformine, de néomycine. Les antisécrétoires
gastriques (anti-H, [2] inhibiteurs de la pompe à protons) ne
diminuent qu’inconstamment et modérément le débit de
facteur intrinsèque, et n’entraînent pratiquement jamais de
carence en vitamine B12
[70, 112] malgré la constatation, dans
quelques études et avec quelques substrats protéiques, d’une
malabsorption de la vitamine B12 liée aux protéines
alimentaires. [93]
Formes de l’enfant. Chez l’enfant, on distingue :
• le déficit congénital et isolé en facteur intrinsèque, [129]
exceptionnellement associé à une carence en facteur R ; [131]
• des anomalies structurelles et fonctionnelles du facteur
intrinsèque (instabilité et susceptibilité à l’acide et à la
trypsine, [128] diminution d’affinité pour la vitamine B12 et le
récepteur iléal, liaison au récepteur mais non à la vitamine
B12) ;
• la maladie de Biermer de l’enfant qui ressemble en tous
points à celle de l’adulte mais qui comporte une plus grande
fréquence d’anticorps antifacteur intrinsèque sériques et
l’association fréquente à des endocrinopathies (myxoedème,
hypoparathyroïdie, insuffisance surrénalienne) ;
• le syndrome d’Imerslund-Najman-Gräsbeck ou anémie mégaloblastique
autosomique récessive I (MGA I) est dû à une
mutation, le plus souvent la mutation P1297L, du gène
codant la cubiline. [81] L’anémie est associée à une protéinurie
expliquée par le rôle de la cubiline qui, à côté d’un autre
récepteur tubulaire rénal, la mégaline, assure la réabsorption
de l’albumine. Deux cents cas de cette maladie étaient
connus en l’an 2000, principalement en Finlande, en Norvège
et au Moyen-Orient.
Dans la mesure où la vitamine B12 est livrée au sang portal liée
à la transcobalamine II synthétisée par les cellules épithéliales
iléales, l’absence ou les anomalies fonctionnelles totales
congénitales en transcobalamine II, autosomiques recessives [105]
ou autosomiques dominantes [119] entrent sans doute dans le
cadre des anémies d’origine digestive. Ces maladies sont
caractérisées par une anémie mégaloblastique et/ou des anomalies
de développement du tube neural, et/ou des troubles
neuropsychiques. [105, 119]
Anémies par carence en folates
Physiopathologie des anémies par carence
en folates
Les folates naturels sont des polyglutamates, présents dans le
foie, le rein, la levure mais aussi les haricots, les noix, les
légumes verts et sont facilement détruits par la cuisson. Les
besoins sont de 1 μg kg–1 de poids corporel et par jour. Les
besoins sont accrus en cas de grossesse.
L’hydrolyse des polyglutamates par la folate conjugase
entérocytaire jéjunale donne naissance aux monoglutamates.
Les monoglutamates sont ensuite réduits par la folate réductase
intestinale en acides dihydro- et tétrahydrofolique. Pendant
l’absorption, les folates sont convertis en cinq méthyltétrahydrofolates
et transportés par voie portale au foie, siège principal
du stockage. L’acide méthyltétrahydrofolique est indispensable
à la synthèse de l’ADN. Il agit comme donneur de radical
méthyl (cf. supra). Les stocks hépatiques sont de 10 à 15 mg et
peuvent être épuisés en 3 ou 4 mois par une alimentation
dépourvue de folates. Les folates ont un cycle entérohépatique
important ; ainsi un drainage biliaire chirurgical entraîne une
baisse des folates sériques analogue à celle qui apparaît après un
sevrage alimentaire de 3 semaines.
Causes principales de carence en folates
Les causes principales de carence en folates sont :
• la carence d’apport ;
• l’alcoolisme ;
• l’hyperutilisation ;
• plusieurs médicaments ;
• les troubles de l’absorption dus à des maladies de l’intestin
grêle supérieur ;
• les exceptionnelles malabsorptions héréditaires des folates.
La carence d’apport est la cause la plus commune ; elle peut
survenir en l’absence d’un alcoolisme et se rencontre dans notre
pays avant tout chez des vieillards vivant seuls, n’ingérant pas
de légumes verts ou les ingérant bouillis mais aussi en période
postopératoire et après séjour en réanimation. Les stocks sont
faibles et une anémie mégaloblastique peut survenir en quelques
mois.
La consommation régulière d’alcool fait baisser les folates
sériques en quelques jours. L’alcool inhibe l’absorption des
folates et en freine le cycle entérohépatique. Une carence
alimentaire est presque toujours sous-jacente. [68]
L’augmentation des besoins se rencontre au cours de la
grossesse et surtout des grossesses répétées (anémies foliocurables
de la grossesse), justifiant des apports supplémentaires
maintenant bien codifiés pour éviter les anomalies du tube
neural, ainsi que dans les dysérythropoïèses (hyperérythropoïèses
inefficaces) et les hémolyses chroniques.
Parmi les médicaments, le triméthoprime inhibe la
dihydofolate-réductase ; le méthotrexate inhibe la dihydrofolate
réductase empêchant la régénération du tétrahydrofolate.
L’utilisation de l’acide folinique (leucovorine) dans les traitements
par de hautes doses de méthotrexate se justifie par le fait
que l’acide folinique contourne le blocage enzymatique. Les
phénytoïnes bloquent l’absorption des folates.

Recherche d’une malabsorption [61]
Devant une anémie macrocytaire, éventuellement mégaloblastique,
avec carence en folates isolée, a fortiori si elle est
associée à une carence en vitamine B12, il est nécessaire, en
l’absence des causes ci-dessus, de rechercher un syndrome de
malabsorption.
Dans la maladie coeliaque, l’anémie est fréquente (40 à 90 %
des cas) tantôt microcytaire par carence en fer dominante,
tantôt macrocytaire par carence en folates beaucoup plus
souvent que par carence en vitamine B12, souvent dimorphe par
carence mixte, avec, sur lames, une double population d’hématies.
La mégaloblastose médullaire est notée dans près de la
moitié des cas avec anémie par carence en folates et/ou en
vitamine B12. La carence en folates sériques est constante et
86 % des sujets ont un taux de folates sériques inférieur à
3 ng ml–1. Le taux des folates globulaires est abaissé chez 85 %
des sujets. Un taux bas de folates sériques et globulaires était
considéré comme un test de dépistage de la maladie coeliaque.
Son absence permettait de mettre en doute le diagnostic. La
surveillance du taux des folates était un indicateur sensible du
suivi du régime sans gluten.
Dans la sprue tropicale, l’anémie macrocytaire mégaloblastique
est notée avec une fréquence allant de 64 à 88 % des cas selon
les régions. La sévérité de l’anémie, l’importance de la mégaloblastose
sont grossièrement corrélées à la durée de l’affection. La
carence en folates est notée dans 65 à 87 % des cas selon les
séries. La carence en vitamine B12 est fréquente en cas d’évolution
prolongée. [127] La malabsorption de la vitamine B12 est
corrigée après traitement antibiotique. Le traitement de la sprue
tropicale par l’acide folique et éventuellement par la vitamine
B12 est efficace sur l’anémie, la glossite et souvent sur l’appétit
et la courbe de poids. Cependant, ce traitement est inefficace
sur la malabsorption et sur l’atrophie villositaire. Un traitement
antibiotique de 6 mois par tétracyclines est nécessaire. Il ne met
pas à l’abri des récidives que le sujet reste en région tropicale ou
qu’il y revienne. [127]
Une malabsorption des folates avec anémie est notée inconstamment
dans les résections jéjunales, la maladie de Crohn
duodénojéjunale, chez les sujets porteurs d’une gastrectomie
partielle avec anastomose gastrojéjunale, plus rarement dans les
syndromes de colonisation bactérienne chronique du grêle ainsi
que dans les manifestations intestinales de l’amylose, du
diabète, de la sclérodermie, dans la maladie de Whipple et les
lymphomes intestinaux. Enfin, une carence en folates par
malabsorption, sans anémie, peut être notée au cours des
traitements par cholestyramine, méthotrexate, contraceptifs
oraux, antiépileptiques et salazopyrine. Les carences en folates
n’entraînent pas de malabsorption de la vitamine B12 sauf si
elles accompagnent une résection ou une maladie iléale ou un
alcoolisme. [32]
Traitement des carences en vitamine B12
et en folates
La vitamine B12 est administrée par voie intramusculaire, plus
volontiers sous forme d’hydroxocobalamine, préparation mieux
retenue que la cyanocobalamine. Le traitement d’attaque,
identique pour toutes les causes de carence, comporte une
injection de 1 000 c tous les deux jours pendant 2 mois. La
surveillance d’un sujet biermérien en traitement d’attaque par
la vitamine B12 comporte des hémogrammes successifs (crise
réticulocytaire, remontée de l’hémoglobine et des globules
rouges jusqu’à 5 millions ml–1, recherche et correction d’une
carence martiale de réparation). Dans la maladie de Biermer et
les malabsorptions définitives (gastrectomie totale, résection
iléale étendue), le traitement d’entretien doit être poursuivi à
vie, à raison d’une injection de 1 000 c mensuelle.
La vitamine B12 peut être administrée par voie orale à fortes
doses quotidiennes (250 à 1 000 c). Dans le cas de la maladie
de Biermer, cette voie devrait être réservée aux rares cas
d’allergies à la vitamine B12 injectable ; elle ne doit certainement
pas être utilisée en cas de troubles neuropsychiques. La
voie orale peut être utilisée aux doses indiquées dans les
carences secondaires à une achlorhydrie isolée, [5, 83, 106, 113, 114]
la dose de 50 μg j–1 est alors un minimum. [113]
L’acide folique est habituellement administré par voie orale
sous forme de comprimés de 5 à la dose de 5 à 15 mg 24 h–1.
Ces doses considérables sont suffisantes même en cas de
syndrome de malabsorption. La durée du traitement va de
3 semaines à 3 mois et dépend de l’efficacité du traitement de
la cause. Dans la maladie coeliaque, comme dans les autres
causes de carence mixte, la réponse à l’acide folique ne se
produit qu’après réplétion martiale. Le traitement doit être
poursuivi au moins pendant les 3 premiers mois du régime sans
gluten. L’administration parentérale d’acide folique est rarement
nécessaire en pathologie digestive courante.
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