Introduction
Le vieillissement cutané est
un phénomène complexe dont le
déterminisme est
multifactoriel. Deux mécanismes principaux sont
reconnus. Au processus de
sénescence chronologique, touchant de
manière contemporaine l’ensemble
du tégument, se surajoute, au
sein des zones photoexposées,
l’action délétère du rayonnement
ultraviolet (UV) responsable
de l’héliodermie.
La mise en évidence d’une
réversibilité du processus d’héliodermie
sous rétinoïdes topiques a
constitué une avancée importante dans la
prise en charge médicale du
vieillissement cutané. Les rétinoïdes
topiques sont indiqués dans le
traitement de l’héliodermie (bien que
des travaux préliminaires [cf
infra] n’excluent pas la possibilité
d’une action bénéfique dans la
sénescence intrinsèque). Les rappels
pathogéniques et
anatomocliniques, indispensables pour la
compréhension du rationnel d’utilisation
des rétinoïdes, concernent
donc exclusivement cet aspect
particulier du vieillissement cutané.
Héliodermie : rappels
PATHOGÉNIE
Les kératinocytes surexpriment
le proto-oncogène c-fos, très
stimulable par les UV. À l’inverse,
l’expression de gènes impliqués
dans la différenciation est
diminuée. Les fibroblastes expriment de
grandes quantités d’acide
ribonucléique messager (ARNm)
d’élastine. Les UV et les
radicaux oxygénés stimulent l’expression
du gène codant pour l’élastine.
Les UV stimulent les gènes codant
pour la synthèse des
métalloprotéinases, dont la collagénase,
responsable de la dégradation
du collagène dermique.
MODIFICATIONS ANATOMIQUES ET
BIOCHIMIQUES
Le stratum corneum apparaît
hétérogène avec alternance de zones
en « panier tissé » et de
zones où le stratum corneum est plus
compact. L’épiderme est
épaissi dans son ensemble. Un certain
degré de dyskératose est
couramment observé avec atypies
nucléaires. La densité
mélanocytaire est accrue et la pigmentation
irrégulière.
Au niveau du derme, l’élément
prédominant est la présence de
masses élastosiques amorphes
parfois très abondantes, occupant le
derme réticulaire et parfois s’étendant
en profondeur. Ces masses
sont constituées de fibres
élastiques dystrophiques et d’un matériel
amorphe en microscopie
électronique. Le collagène perd ses
propriétés tinctoriales
éosinophiles, apparaît granuleux et bleuâtre
(dégénérescence basophile).
Les capillaires dermiques sont raréfiés.
Au plan biochimique, l’exposition
chronique aux UV entraîne une
réduction du collagène
dermique et accentue le processus naturel
de glycation. L’élastine, la
fibrilline et les glycosaminoglycanes sont
abondantes.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
La peau héliodermique est dans
l’ensemble épaissie, terne, rugueuse,
jaunâtre (peau citréine). L’élastose
se manifeste par l’apparition de
ridules et de rides plus
profondes. Les patients de phototype clair
présentent parfois des
télangiectasies importantes. Au niveau des
orifices pilaires, un aspect d’élastoïdose
à kystes et comédons se
rencontre principalement chez
l’homme. Divers troubles
pigmentaires caractérisent la
peau héliodermique, principalement
des macules hyperpigmentées de
couleur variable (lentigos séniles).
Métabolisme
intracellulaire
des rétinoïdes :
rappels
DONNÉES GÉNÉRALES [2]
L’acide rétinoïque tout-trans
(trétinoïne ou ttAR) (fig 1) est le
métabolite oxydatif actif du
rétinol (vitamine A naturelle). Le ttAR
assure la plupart des actions
de type rétinoïque en physiologie. Le
rétinaldéhyde est le
métabolite intermédiaire. Le kératinocyte est
capable de transformer le
rétinol en rétinaldéhyde de manière
réversible, puis le
rétinaldéhyde en acide rétinoïque grâce à une
déshydrogénase [47]. Cette métabolisation du
rétinol et du
rétinaldéhyde est plus
importante au sein des kératinocytes
différenciés [48].
Le ttAR est dégradé, par une
mono-oxygénase dépendant du
cytochrome P450 (CYP26), en
métabolites polaires moins actifs
(acides 4-hydroxy-, 4-oxo-,
4-kétorétinoïque). La régulation de ce
métabolisme est très complexe
et encore mal connue, avec plusieurs
niveaux envisageables (uptake cellulaire du rétinol,
activité des
enzymes, taux de cellular retinoic acid
binding protein [CRABP, cf
infra], nombre de récepteurs
nucléaires, degré de réponse des gènes
modulés par le ttAR) [18].
MÉCANISME D’ACTION
PHARMACOLOGIQUE (fig
2)
¦ Récepteurs
cytoplasmiques
Deux protéines cytosoliques
lient le ttAR intracellulaire : les CRABP
dont on connaît deux isoformes
(CRABP I et CRABP II). Les gènes
codant pour ces deux isoformes
ont été récemment clonés. En plus
de leur rôle discuté de
transport vers le noyau, les CRABP
constituent un facteur
régulant l’équilibre ttAR libre/ttAR lié
(particulièrement important
dans la prévention d’effets toxiques
éventuels), ainsi que le
métabolisme par le cytochrome P450 [46]. Les
concentrations
intracellulaires en CRABP varient en fonction du
stade de développement
embryonnaire, du degré de différenciation
épidermique, de phénomènes
pathologiques (augmentation au cours
du psoriasis) et sous l’influence
de thérapeutiques (élévation lors de
l’administration de
rétinoïdes) [27].
¦ Récepteurs nucléaires
Le ttAR exerce son action
pharmacologique par l’intermédiaire
d’une liaison sélective à des
récepteurs nucléaires (RAR : récepteurs
de l’acide rétinoïque) dont l’identification
et le clonage sont établis
[11, 41, 58]. Ces récepteurs nucléaires (RAR alpha, bêta,
gamma)
appartiennent à la
superfamille des récepteurs nucléaires aux
stéroïdes, aux hormones
thyroïdiennes et à la vitamine D3. La liaison
acide rétinoïque-récepteurs
entraîne une modulation
transcriptionnelle de gènes
cibles, influant ainsi sur la synthèse
protéique, cette modulation
pouvant se faire dans le sens d’une
activation ou d’une inhibition
du gène cible.
Le RAR gamma apparaît comme le
principal récepteur au sein de
l’épiderme [13].
Le vieillissement cutané s’accompagne
d’une modification de
l’expression de certains gènes
impliqués dans la prolifération et la
différenciation cellulaire
(sous-expression des proto-oncogènes
c-myc, c-fos sous l’influence
de facteurs de croissance, surexpression
de gènes impliqués dans la
différenciation [SPR2], sous-expression
de gènes codant pour le
collagène). Ces modifications sont
différentes au cours de l’héliodermie
(surexpression des protooncogènes,
sous-expression des gènes
impliqués dans la
différenciation, surexpression
du gène codant pour l’élastine) [19]. Le
mécanisme d’action de l’acide
rétinoïque dans le traitement du
vieillissement cutané passe
certainement par la modulation de
l’expression de ces gènes.
Les voies métaboliques par
lesquelles les rétinoïdes de synthèse
exercent leur action
pharmacologique sont encore mal connues :
interférence avec le
métabolisme des rétinoïdes naturels, modulation
des taux intracellulaires en
CRABP, liaison directe avec les
récepteurs cytosoliques et
nucléaires [49].
Rationnel
pharmacologique
de l’utilisation des
rétinoïdes
dans le traitement du
vieillissement
cutané (fig 3)
EFFETS PHARMACOLOGIQUES
ÉPIDERMIQUES
L’application de ttAR entraîne
un épaississement épidermique.
L’index mitotique des
kératinocytes apparaît plus élevé [9]. Diverses
modifications métaboliques et
immunologiques ont été
rapportées [13] :
– stimulation de l’activité de
la transglutaminase, de la
phospholipase C ;
– augmentation de l’expression
de l’involucrine ;
– diminution de l’expression
de l’interleukine 1b, de la protéine
kinase C ;
– réduction de l’activité de l’ornithine
décarboxylase.
Les deux éléments les plus
intéressants sont la stimulation de la
synthèse de transforming growth factor (TGF) [6] et l’inhibition de la
synthèse de collagénase par
les kératinocytes [1]. Le TGF-b stimule la
synthèse de collagène et de
fibronectine par le fibroblaste [28].
In vitro, le ttAR inhibe la
mobilité ainsi que les propriétés d’adhésion
et de croissance du
mélanocyte. Ces propriétés pourraient en partie
expliquer l’action
dépigmentante du ttAR [50].
COOH
1 Structure de l’acide
rétinoïque touttrans
(trétinoïne, vitamine A
acide).
CRBP
ROL
Rétinol
Rétinaldéhyde
Rétinylesters
RAR
CRABP
AR
AR
régulation
NOYAU
ARNm
- Synthèse protéique
Mono-oxygénase
Déshydrogénase
Cytochrome
P450
Acides
4-oxorétinoïque
4-hydrorétinoïque
4-kétorétinoïque
Acide
rétinoïque
2 Métabolisme intracellulaire
de l’acide rétinoïque.
CRBP : « cellular retinol
binding protein » ; CRABP : « cellular retinoic acid binding
protein » ; ROL : rétinol ;
AR : acide rétinoïque ; RAR : récepteurs de l’acide rétinoïque
; ARNm : acide ribonucléique
messager.
L’application de rétinaldéhyde
sur la peau humaine [43] entraîne une
augmentation de l’épaisseur de
l’épiderme, du stratum corneum et
stimule l’expression de la
kératine 14 et des kératinocytes Ki67 +. La
transglutaminase, l’involucrine
et la fillagrine sont également
exprimées de manière plus
intense. Ces effets pharmacologiques
sont probablement dus en
grande partie à la métabolisation du
rétinaldéhyde en acide
rétinoïque (cf supra).
Au total, les rétinoïdes
topiques semblent donc à la fois induire la
prolifération et la
différenciation d’un épiderme héliodermique, de
même que la synthèse par
celui-ci de cytokines stimulant l’activité
fibroblastique.
EFFETS PHARMACOLOGIQUES
DERMIQUES
¦ Collagène
Le ttAR stimule la synthèse
de collagène
Le ttAR stimule, in vivo, la
synthèse du collagène dermique chez les
souris hairless irradiées par les UVB [44]. Chen et al [8] ont rapporté
une augmentation de la teneur
en collagène dermique de 245 % chez
les souris traitées par
rapport aux souris contrôles (délai de 4 à
6 semaines). Des constatations
similaires ont été effectuées chez
l’homme héliodermique traité
par ttAR (augmentation de 80 % du
collagène I dermique après 12
mois de traitement par ttAR) [24].
L’élévation des taux d’ARNm
des collagènes I et III a été notée dès
la huitième semaine de
traitement [30]. L’irradiation préalable de la
peau par des UV est considérée
par certains comme une condition
nécessaire à cette stimulation
[8], mais pas par d’autres [5]. L’arrêt des
applications s’accompagne d’une
diminution progressive de la
néosynthèse de collagène par
les fibroblastes dermiques [6].
Il est probable que l’action
stimulante du ttAR repose sur un
mécanisme indirect :
stimulation de la synthèse de TGF-b1 (et en
moindre part de TGF-b2) par le kératinocyte,
amplifiant elle-même
la synthèse de collagène par
les fibroblastes dermiques [16, 20].
Le ttAR inhibe la dégradation
du collagène
La découverte la plus récente,
tout à fait intéressante, est celle de
l’action du ttAR sur l’expression
des métalloprotéinases cutanées.
Les UV et les radicaux libres
oxygénés stimulent l’expression des
gènes codant pour la synthèse
des métalloprotéinases
dermoépidermiques
(collagénase, gélatinase, stromélysine I). Ces
enzymes sont fortement
impliquées dans la dégradation du
collagène dermique
caractérisant l’héliodermie [17]. Par ailleurs, l’âge
diminue l’activité des
inhibiteurs naturels des métalloprotéinases.
Le ttAR inhibe cette
stimulation UV induite des métalloprotéinases
(70 à 80 %), tant au niveau du
derme que de l’épiderme, mais semble
sans effet sur les taux d’inhibiteurs
[17]. Le mécanisme de cette action
inhibitrice a été récemment
identifié : inhibition du facteur activating
protein 1 (AP1) impliqué dans la
transcription des gènes de la
gélatinase, de la collagénase
et de la stromélysine [15]. L’inhibition de
la stimulation UV induite des
métalloprotéinases cutanées par le
ttAR explique donc en partie l’action
bénéfique de cette molécule au
cours de l’héliodermie.
¦ Élastine
L’accumulation d’un matériel
élastosique dermique est l’élément
pathologique qui caractérise l’héliodermie.
Les UVB stimulent
l’expression du gène de l’élastine
par les fibroblastes dermiques. Le
ttAR inhibe cette
surexpression par un mécanisme probablement
transcriptionnel [35].
¦ Glycosaminoglycanes
L’application de ttAR ne
semble pas influer sur la synthèse de novo
de glycosaminoglycanes par la
peau héliodermique [7] mais pourrait
modifier les interactions avec
les autres composants de la matrice
extracellulaire. Plus
récemment, il a été montré que le ttAR prévenait
la stimulation UV induite de
la synthèse d’acide hyaluronique mais
n’avait pas d’action sur le
dermatansulfate [38].
Au total, de nombreux
arguments existent aujourd’hui pour conférer
au ttAR une action
pharmacodynamique spécifique servant de
support solide à l’utilisation
dans le traitement de l’héliodermie. Ces
arguments ont infirmé l’hypothèse
émise initialement par certains
d’un effet bénéfique dû
uniquement au phénomène d’irritation.
Traitement de l’héliodermie
et du vieillissement
intrinsèque
par les rétinoïdes
topiques
ACIDE RÉTINOÏQUE TOPIQUE
¦ Traitement de l’héliodermie
L’acide rétinoïque topique est
utilisé depuis de nombreuses années
dans le traitement de l’acné.
L’observation par Kligman, au début
des années 1980, d’une
amélioration des signes d’héliodermie chez
des patients adultes acnéiques
traités par acide rétinoïque topique a
ouvert des perspectives tout à
fait intéressantes qui ont depuis été
largement confirmées par de
nombreux travaux. L’acide rétinoïque
topique est à l’heure actuelle
la molécule de référence dans le
traitement médical de l’héliodermie.
Les modalités de prescription
sont parfaitement établies.
Études chez l’animal
Kligman a développé un modèle
murin reproductible d’héliodermie.
L’irradiation par des UVB
(trois fois par semaine) de souris sans
poils (hairless) entraîne après 30 semaines
des modifications
Différenciation
Élastine
Élastose
AR -
AR + AR -
+ -
AR +
UV +
UV +
Collagène
Métalloprotéinases
Involucrine
Fibroblaste
Kératinocyte
TGF- b
3 Mécanismes d’action
pharmacologique de l’acide rétinoïque topique dans
le traitement de l’héliodermie.
AR : acide rétinoïque ; UV :
ultraviolets ; TGF : « transforming growth factor ».
dermoépidermiques en tout
point comparables à celles caractérisant,
chez l’homme, l’héliodermie [33], notamment concernant l’élastose
dermique, abondante. L’application
d’acide rétinoïque topique
(0,05 %) entraîne une
réparation de ces modifications UV induites.
On observe ainsi chez les
souris traitées :
– un épaississement
épidermique significatif ;
– la restauration de signes de
différenciation épidermique
(apparition d’une couche
granuleuse bien structurée, compaction du
stratum corneum) ;
– l’apparition au sein de l’épiderme
d’une substance amorphe,
d’allure mucineuse
(caractérisant l’effet des rétinoïdes sur
l’épiderme) [14] ;
– une nette réduction des
nappes d’élastose dermique qui
apparaissent comme refoulées
en profondeur vers le derme profond
par la constitution d’une zone
sous-épidermique de collagène
néoformé, d’allure non
dystrophique ;
– une normalisation de la
microvascularisation du derme
superficiel.
Des analyses en
immunohistochimie ont montré, sur le même
modèle, l’accumulation de collagène
III et de collagène VII
(constitutif des fibrilles d’ancrage)
[44, 55].
Ces effets pharmacologiques ne
s’observent ni avec l’excipient ni
avec l’utilisation d’irritants
simples (acide salicylique) et traduisent
donc une action
pharmacologique spécifique du ttAR.
Essais chez l’homme
L’étude princeps est celle de
Kligman [32]. Des hommes présentant
une héliodermie ont été
traités par acide rétinoïque topique (0,05 %,
une fois par jour pendant 3
mois). Au plan microscopique, à l’issue
des 3 mois, on observe chez
tous les patients :
– un épaississement
épidermique significatif avec restauration d’un
stratum granulosum et d’un
stratum corneum compact et
homogène ;
– une réversibilité des
atypies kératinocytaires et des troubles de
l’architecture épidermique ;
– une diminution de l’importance
des masses élastosiques
dermiques ;
– une augmentation du taux de
collagène dermique superficiel.
Plusieurs études randomisées,
contrôlées, conduites en double insu
ont par la suite confirmé les
résultats de cette étude princeps et
précisé les modalités d’action
de l’acide rétinoïque topique dans
l’héliodermie [36, 37, 40, 53, 54].
Il faut poser d’emblée le
problème de l’évaluation des résultats
cliniques, difficile et qui ne
peut éviter, quelle que soit la
méthodologie utilisée, une
certaine part de subjectivité.
Citons parmi les méthodologies
d’évaluation :
– l’analyse de clichés
photographiques pris avant et en cours de
traitement dans des conditions
le plus standardisées possible ;
– l’analyse de la variation de
scores de sévérité additionnant
différents critères
sémiologiques (rides, ridules, aspect de la surface
cutanée, couleur...) [25] ;
– l’appréciation globale de l’évolution
sous traitement par
l’investigateur ou le patient.
Des techniques d’évaluation
objectives ont tenté de réduire cette
subjectivité et d’optimiser l’analyse
de modifications minimes :
profilométrie, échographie
cutanée, doppler-vélocimétrie (cf infra).
· Résultats d’ensemble (études utilisant l’acide rétinoïque topique
0,05 % ou 0,1 %, une
application par jour, le soir pendant 6 mois)
L’acide rétinoïque topique
entraîne, dans toutes les études, une
amélioration des signes d’héliodermie
très significativement
supérieure à l’excipient. La
compilation des études publiées par
Weinstein et al [53] et par Olsen et al (1992),
rapportée en 1997 par
Olsen et al [40], collige 619 patients (acide
rétinoïque topique 0,05 %,
24 semaines).
Une amélioration significative
a été observée chez 76 % des patients
traités par acide rétinoïque
topique versus 44 % seulement chez ceux
ayant appliqué l’excipient. Il
est à noter que la simple application
d’un émollient jointe à des
mesures de photoprotection entraîne des
résultats non négligeables
mais en tout cas significativement
inférieurs à ceux obtenus par
l’acide rétinoïque topique. Sur une
échelle de sévérité globale
allant de 0 à 9, l’amélioration apportée
par l’acide rétinoïque topique
est en moyenne de 1 unité à 6 mois.
Chronologie de l’amélioration
Les premières modifications
objectives apparaissent dès la fin de la
première semaine de traitement
avec un aspect plus rosé, plus lisse,
plus brillant de la peau («
coup d’éclat »). Ces aspects sont la
traduction des modifications
épidermiques dont la précocité
d’apparition avait été
objectivée par l’étude princeps de Kligman [32] :
épaississement épidermique,
affinage et homogénéisation du
stratum corneum, sécrétion d’un
matériel mucineux par l’épiderme.
À 6 mois, l’amélioration porte
principalement sur les ridules (moins
profondes) et la surface
cutanée (moins terne, moins rugueuse).
L’amélioration est beaucoup
plus faible, voire nulle, concernant les
rides profondes et la perte d’élasticité.
Les dilatations capillaires sont
inchangées. L’évolution des
macules hyperpigmentées est fonction
de la concentration d’acide
rétinoïque topique utilisée.
L’amélioration est peu
objective à 0,05 %. Une étude randomisée en
double insu, contrôlée, a
montré l’efficacité partielle sur ce paramètre
d’une préparation à 0,1 % (40
semaines). Dans cette étude,
l’amélioration observée au
plan clinique a été confirmée et objectivée
par l’analyse de données
colorimétriques et celle de la teneur
épidermique en mélanine,
significativement réduite [22]. Cette
concentration n’est pas
disponible sous forme de crème en France.
Il existe manifestement des
variations interindividuelles dans la
réponse thérapeutique. Ces
variations dépendent de la sévérité de
l’héliodermie, de la
compliance, de la tolérance, de la concentration
(cf infra) et probablement d’autres
facteurs individuels encore mal
identifiés.
Facteurs de variation
– Relation effet-concentration
: la concentration 0,01 % ne donne pas
de résultats significativement
supérieurs à l’excipient [53]. À 6 mois,
les concentrations 0,05 % et
0,1 % donnent des résultats comparables
bien que plus rapidement
obtenus avec la concentration supérieure.
À 1 an, une publication récente a
montré un bénéfice comparable
entre 0,1 % et 0,025 % avec
une tolérance nettement meilleure pour
la concentration plus faible [23].
Au total, il semble que la
concentration à 0,05 %, possédant le
meilleur rapport
efficacité-tolérance, soit celle qu’il faille
recommander. La concentration
0,025 % (disponible sous forme de
crème) peut constituer une
première prescription chez les sujets de
phototype clair
particulièrement sensibles aux effets secondaires de
l’acide rétinoïque topique (cf
infra), en cas de symptomatologie très
modérée ou en relais d’une
concentration plus forte dans le cadre
du traitement d’entretien (cf
infra).
– Relation effet-durée du
traitement : dans la plupart des cas, l’effet
bénéfique maximal semble être
obtenu entre 6 mois et 1 an
d’application quotidienne. Un
plateau est ensuite observé, quel que
soit le paramètre considéré [21, 34, 51]. Dans certains cas, une
amélioration peut se
développer encore, notamment sur les ridules
ou la rugosité [52]. Chez certains patients, le
début de l’amélioration
objective peut être très
décalé et ne débuter qu’après le sixième mois
de traitement [41]. Cet élément mérite d’être
expliqué au début du
traitement. Des applications
sur une durée très prolongée (4 ans)
n’ont donné lieu à aucun
phénomène d’échappement [3].
L’opportunité et les modalités
d’un traitement d’entretien espacé
après 1 an de traitement
quotidien ont été bien étudiées.
L’application d’acide
rétinoïque topique 0,05 %, trois fois par
semaine (6 mois), permet de
maintenir le bénéfice chez 77 % des
patients [51]. Le maintien est observé chez
68 % des patients ayant
continué une application par
semaine et dans seulement 47 % des
cas chez ceux ayant arrêté
tout traitement. Aucun effet « rebond »
n’est cependant à redouter, la
réapparition des signes d’héliodermie
se faisant progressivement.
Une étude plus récente [41] a confirmé qu’un traitement d’entretien
adoptant trois applications
par semaine permettait un meilleur
maintien qu’une application
par semaine et même, dans certains cas,
la poursuite d’une amélioration.
· Modifications microscopiques (tableau I)
La régression des anomalies
microscopiques débute dès les
premières semaines de
traitement.
– Modifications précoces :
elles concernent principalement
l’épiderme avec
épaississement, compaction du stratum corneum,
restauration d’une couche
granuleuse. L’apparition d’un matériel
mucineux, bien visualisé en
microscopie électronique, caractérise
l’action pharmacologique
rétinoïque. Dans l’ensemble, le contenu
épidermique en mélanine n’est
pas modifié bien qu’une diminution
de la densité en granules de
mélanine ainsi qu’une réduction de
l’activité mélanocytaire aient
été rapportées [32, 54]. On note une nette
diminution des aspects
dysplasiques épidermiques et des atypies
kératinocytaires. À ce stade (< 6 mois), les modifications dermiques
sont très discrètes, voire
insignifiantes [34]. On note tout au plus un
élargissement des espaces
vasculaires.
– Modifications plus tardives
(1 à 4 ans) [3] :
– épiderme : l’épaisseur
épidermique est réduite par rapport aux
phases initiales du traitement
et retrouve des valeurs proches des
données préthérapeutiques ; à
l’inverse, le dépôt de mucine
intraépidermique est toujours
présent, de même que la couche
granuleuse, épaisse, possédant
de larges granules ; la couche
cornée est moins épaisse mais
toujours compacte ; les signes
d’atypie et de dysplasie
épidermique ont totalement régressé, avec
restauration d’une polarité
des kératinocytes [57] qui apparaissent
plus denses aux électrons ; la
teneur épidermique en mélanine
continue de décroître
régulièrement dans toutes les couches
épidermiques ; la jonction
dermoépidermique (coloration à l’acide
périodique de Schiff) apparaît
épaissie, plus uniforme, moins
affaissée ;
– derme : les modifications
sont significatives avec
développement d’une zone de
réparation sous-épidermique riche
en collagène néoformé
(collagène I principalement) [24] et
réduction des masses
élastosiques qui sont repoussées vers la
profondeur ; en microscopie
électronique, les fibroblastes
apparaissent augmenter en
nombre et présentent des signes
d’activité métabolique. Les
fibres collagènes sont mieux
structurées, plus denses. On a
noté un doublement du nombre
des fibrilles d’ancrage
(collagène VII) à la jonction
dermoépidermique [55].
· Évaluation objective
Des études profilométriques
avec analyse d’images computérisées
de répliques d’empreintes
siliconées effectuées au niveau de zones
test (patte-d’oie, zones
périorbitaires, joues) ont bien montré
l’amélioration du microrelief
cutané : réduction significative de la
profondeur et du nombre des
ridules sous acide rétinoïque topique,
aspect plus régulier de la
surface [26].
Des analyses en échographie [36] ont montré, après 12 semaines
de
traitement (concentration :
0,05 %), une augmentation significative
de l’épaisseur épidermique
sans modification significative de celle
du derme.
L’accroissement significatif
du flux cutané sanguin (études en laserdoppler-
vélocimétrie) est
vraisemblablement dû à la densification
du réseau microvasculaire dermique.
· Effets secondaires
L’acide rétinoïque topique
entraîne des effets secondaires à type
d’érythème, de desquamation,
de sensation de brûlures
superficielles, parfois de
prurit. Ces manifestations, dose
dépendantes, surviennent
principalement aux phases initiales du
traitement et s’améliorent
avec le temps. L’incidence des effets
secondaires indésirables passe
ainsi de 71 % à 2 semaines à 47 % à
6 mois dans la série de
Weinstein [53]. L’intensité est en règle
modérée, conduisant à l’arrêt
du traitement dans 5 % des cas
environ (619 patients, acide
rétinoïque topique 0,05 %, 6 à
18 mois [51]). On note une susceptibilité
individuelle en fonction du
phototype (intensité des
réactions d’irritation chez les phototypes
clairs) et du degré de l’héliodermie
(meilleure tolérance dans les
formes sévères). La survenue d’une
irritation doit entraîner un
espacement du rythme des
applications ou le passage à une
concentration plus faible d’acide
rétinoïque topique. L’utilisation de
crèmes émollientes atténue les
symptômes. On évite enfin
l’application à proximité des
zones orificielles.
L’application d’acide
rétinoïque topique au long cours (22 mois [12])
n’est pas responsable de la
survenue d’effets secondaires autres que
ceux observés à court terme.
Des études pharmacocinétiques
ont montré que le passage
transcutané d’acide rétinoïque
topique était très faible [4, 56].
Cependant, compte tenu du
caractère tératogène des rétinoïdes,
l’acide rétinoïque topique est
formellement contre-indiqué au cours
de la grossesse. On évite
enfin d’appliquer l’acide rétinoïque topique
en période ensoleillée (risque
de photosensibilisation).
· En pratique
L’interrogatoire et l’examen
du patient doivent être soigneux avant
l’instauration du traitement.
On veille notamment :
– à apprécier la réactivité
cutanée générale, l’intensité de
l’héliodermie, le phototype,
les antécédents irritatifs ou allergiques ;
– à dépister l’existence de
kératoses actiniques, de carcinomes, de
mélanomes.
La première consultation doit
de plus être consacrée à l’explication
du caractère progressif de l’amélioration,
de la nécessité d’un
traitement long, régulier, et
du caractère impératif d’une
photoprotection parallèle au
traitement.
Enfin, la conduite à tenir en
cas d’effets secondaires doit être
clairement expliquée sous
peine d’arrêts intempestifs.
Le schéma initial du
traitement dépend :
– du phototype ;
– de l’intensité de l’héliodermie
;
– de la période de l’année.
Traitements associés : ils ne doivent pas être
négligés :
– écrans solaires le matin,
renouvelés dans la journée en période
ensoleillée ;
– crèmes hydratantes,
émollientes pour lutter contre l’irritation
observée au cours des
premières phases de traitement.
Les topiques irritants ou
potentiellement photosensibilisants sont
évités, de même que les
traitements généraux photosensibilisants.
Tableau I. –
Modifications microscopiques des manifestations d’héliodermie
sous acide rétinoïque
topique.
Court terme Moyen terme
Épiderme
Compaction du stratum corneum
+ +
Restauration de la granulosa +
+
Matériel mucineux + +
Épaississement + -
Réduction des atypies ± +
Réduction de la densité de la
mélanine ± +
Derme
Densification du collagène - +
Réduction de l’élastose - +
Élargissement des espaces
vasculaires ± +
¦ Vieillissement cutané
intrinsèque
Les études sont beaucoup moins
nombreuses. La peau sénescente
présente des signes d’atrophie.
Des travaux récents ont montré que
l’acide rétinoïque topique
prévenait l’atrophie cutanée induite par
les dermocorticoïdes. Kligman
et al [31] ont rapporté les résultats
d’une étude pilote ayant
évalué le bénéfice de l’application d’acide
rétinoïque topique (0,025 %)
pendant 9 mois chez six femmes âgées.
L’amélioration clinique était
modeste, difficilement évaluable.
Au plan microscopique, les
améliorations sont plus évidentes :
épaississement épidermique,
augmentation de la densité et de
l’homogénéité kératinocytaire,
diminution de la vacuolisation
mélanocytaire, amélioration du
réseau vasculaire dermique
superficiel, augmentation du
nombre des fibroblastes et de leur
activité, augmentation de la
teneur en collagène, en élastine, en
fibrilles d’ancrage.
Des études contrôlées à long
terme, utilisant des concentrations plus
fortes, sont souhaitables
avant de statuer sur l’intérêt de l’acide
rétinoïque topique dans le
traitement du vieillissement cutané
intrinsèque.
ISOTRÉTINOÏNE TOPIQUE
L’isotrétinoïne (acide
13-cis-rétinoïque) topique (IT) est efficace sur
le modèle de la souris
irradiée par les UVB, stimulant une réparation
dermique comparable à celle
induite par l’acide rétinoïque
topique [45].
L’IT possède une efficacité
comparable à celle de l’acide rétinoïque
topique dans le traitement de
l’héliodermie.
Sendagorta et al [45] ont étudié l’action de l’IT
(0,05 % puis 0,1 %) au
cours d’un essai contrôlé,
randomisé, conduit chez 776 patients
présentant une héliodermie,
pendant 36 semaines. L’amélioration est
statistiquement supérieure par
rapport à l’excipient sur les ridules,
la pigmentation, la texture de
la peau.
RÉTINALDÉHYDE
Une étude ouverte (32 femmes)
a conclu à l’efficacité du
rétinaldéhyde crème (0,05 %)
appliqué une fois par jour pendant
6 mois [39]. L’amélioration porte sur les
paramètres suivants :
profondeur des ridules, des
rides, rougeurs et télangiectasies, éclat
cutané, uniformité du relief
cutané, souplesse. L’évaluation objective
a montré l’amélioration
significative des paramètres
profilométriques. La tolérance
du rétinaldéhyde est bonne (sensation
d’irritation dans 29 % des
cas).
Un essai récent comparant
trétinoïne 0,05 % et rétinaldéhyde 0,05 %
par rapport à un excipient a
été conduit chez 25 patients
héliodermiques. Une
amélioration significative a été observée
uniquement dans les groupes
ayant reçu un produit actif [10]. Le
rétinaldéhyde a dans l’ensemble
été mieux toléré que la trétinoïne.
Conclusion
Le développement des
rétinoïdes topiques a permis de faire progresser de
manière très significative la
prise en charge du vieillissement cutané,
principalement dans ses
formes UV induites. Ces molécules sont
indiquées dans les formes
relativement modérées d’héliodermie dans un
schéma au long cours. Jointes
à une photoprotection, elles ont
probablement un intérêt
préventif [29]. Dans les formes plus sévères, les
rétinoïdes topiques
constituent un complément intéressant de
thérapeutiques plus actives
(peelings, lasers, chirurgie), notamment en
relais à distance.
À titre indicatif,
on peut proposer :
· début à la concentration de 0,025 %tous
les soirs pendant
1 mois ;
· en l’absence d’intolérance, passage à la
concentration de
0,05 % (un soir sur
deux pendant 1 mois puis tous les soirs
jusqu’à 1 an de
traitement) ;
· à l’issue de la première année, un espacement
progressif avec
maintien d’un
traitement d’entretien à raison d’une à trois
applications par
semaine de la concentration à 0,05 % ;
· l’application se fait de préférence le
soir, en débutant
idéalement au niveau
du front avec extension progressive à
l’ensemble des zones
à traiter (à titre indicatif : un tube de
30 g pour 4 à 6
semaines) ;
· on évite les applications au niveau des
lèvres, des commissures,
des paupières
(risque d’irritation majeure).
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