Produits dépigmentants

Introduction
La couleur de la peau est déterminée par l’association de plusieurs
pigments différents comme l’hémoglobine, les caroténoïdes et les
mélanines, qui sont les pigments les plus importants. Parmis ceuxci,
on distingue les eumélanines, responsables d’une pigmentation
brun-noir, et les phaeomélanines, qui donnent une pigmentation
jaune-rouge. Ces deux types de mélanines présentent des propriétés
physicochimiques et un système de régulation différents.
La détermination de la pigmentation cutanée est également
dépendante du nombre de mélanocytes et de leur niveau d’activité,
du nombre, du type et du mode de répartition des mélanosomes
dans les kératinocytes, du taux d’élimination et/ou de dégradation
des mélanosomes, et de la localisation en profondeur des pigments
mélaniques.
Les agents dépigmentants sont des composés chimiques qui
présentent différents modes d’action, selon qu’ils interviennent au
niveau tissulaire, cellulaire ou moléculaire. Ainsi, on peut
distinguer :
– une action sur la synthèse de mélanine, le plus souvent par des
mécanismes d’inhibition enzymatique ;
– une action sur le mélanocyte, par inhibition de la synthèse et de
la maturation des mélanosomes ou par un mécanisme cytotoxique ;
– une action sur le kératinocyte par inhibition du transfert des
mélanosomes ou activation de leur dégradation au sein du
kératinocyte ;
– une autre stratégie fait intervenir une modification de la cohésion
mélanocytes-kératinocytes, avec élimination de ces derniers par un
phénomène d’exfoliation.
L’efficacité d’une thérapeutique dépigmentante est dépendante du
mécanisme responsable de l’hyperpigmentation.
Physiopathologie [28]
Schématiquement, deux grands groupes d’anomalies pigmentaires
peuvent être individualisés : celles qui résultent d’une anomalie
quantitative ou qualitative de la répartition d’un pigment normal, et
celles qui sont liées à la présence anormale dans la peau d’un
pigment d’origine exogène ou endogène :
– le premier groupe comprend les hyperpigmentations qui se
traduisent cliniquement par un assombrissement de la coloration du
tégument, et les leucodermies qui se caractérisent par un
éclaircissement de la coloration de la peau.
– le second groupe comprend des affections qui se traduisent
cliniquement par un aspect dyschromique avec une coloration tout
à fait inhabituelle du tégument.

HYPERPIGMENTATIONS
Une hyperpigmentation est due à une augmentation des taux de la
mélanine ou à une anomalie de sa répartition dans la peau. On en
distingue deux types : les mélanodermies (coloration brun-noir du
tégument), secondaires à un excès de mélanine au niveau de
l’épiderme, et les cérulodermies (coloration bleu-gris du tégument),
secondaires à un excès de mélanine au niveau du derme.
¦ Mélanodermies
Elles peuvent être acquises ou en rapport avec des facteurs
génétiques. Elles procèdent de deux mécanismes :
– dans les hypermélanocytoses épidermiques, les lésions sont
secondaires à une augmentation du nombre des mélanocytes
épidermiques produisant des quantités excessives de mélanine au
sein de l’épiderme ; l’exemple typique est le cas des lentigines qui
s’accompagnent également d’une hyperplasie épidermique ;
– dans les hypermélaninoses épidermiques, le nombre de
mélanocytes est normal et l’élévation du taux des mélanines
épidermiques est due à une augmentation de leur synthèse ou à une
diminution de la dégradation et/ou de l’élimination ; les taches café
au lait sont le prototype de ce type de processus, bien que leur
pathogénie reste méconnue.
¦ Cérulodermies
À l’état normal, le derme ne contient pas de mélanine ou autres
pigments foncés ; sa couleur jaune, blanche ou rose est liée à la
concentration sanguine. La cérulodermie peut résulter de deux
mécanismes différents.
– Dans l’hypermélaninose dermique, il existe un transfert anormal
de mélanine des mélanosomes épidermiques vers le derme où ils
s’accumulent dans les mélanophages sous forme de
phagolysosomes : c’est ce que l’on appelle l’incontinence
pigmentaire. Les exemples typiques sont le lichen plan ou
l’incontinentia pigmenti, où l’incontinence pigmentaire est
secondaire à une interaction entre les macrophages et les
kératinocytes appelés corps de Civatte, qui contiennent les
mélanosomes. Ce même processus est habituellement observé dans
les manifestations cutanées inflammatoires, particulièrement en cas
d’atteinte des cellules basales épidermiques ou de la jonction
dermoépidermique. L’élimination de mélanine passe par la
phagocytose, à partir de l’endothélium des vaisseaux lymphatiques.
– Dans l’hypermélanocytose dermique, des mélanocytes sont
présents de façon anormale dans le derme et synthétisent des
mélanines. Ces cellules sont entourées par une structure
membranaire et ne peuvent pas transmettre leurs mélanosomes aux
kératinocytes ou aux cellules dermiques. L’hypothèse pathogénique
serait une anomalie de la migration des mélanoblastes durant la vie
embryonnaire, avec présence de mélanocytes ectopiques dans le
derme. Néanmoins, les mécanismes exacts demeurent mal élucidés.
Une mélanocytose dermique est retrouvée dans le nævus de Ota, le
nævus de Ito, les macules faciales bleues acquises et autres types
d’anomalies similaires.
HYPERCHROMIES D’ORIGINE HÉMATIQUE
L’hémoglobine est l’autre pigment majeur déterminant la coloration
de la peau. Elle est présente dans les globules rouges circulant dans
le plexus dermique superficiel et donne une pigmentation rose ou
rouge, plus occasionnellement bleue.
À l’état normal, le derme apparaît rose clair, in vivo. Une
augmentation du nombre ou de la taille des vaisseaux sanguins, une
vasodilatation des vaisseaux dermiques ou une néoformation
vasculaire entraînent une augmentation de la quantité
d’oxyhémoglobine, qui se traduit cliniquement par une coloration
rouge ou violette. C’est le cas des hémangiomes ou de l’érythème
observé dans l’inflammation.
Par ailleurs, en cas de lésions de la paroi vasculaire, il existe une
extravasation de globules rouges dont l’hémoglobine est dégradée
localement. L’hémosidérine s’accumule sous forme libre, mais est
rapidement phagocytée par les macrophages. Une coloration rougebrun
de la peau peut se voir en cas de dépôts d’hémosidérine dans
le derme. Lors de lésions chroniques, une stimulation de la
mélanogenèse peut survenir, entraînant une pigmentation cuivrée
ou brun foncé.
La cyanose par accumulation locale d’hémoglobine réduite
représente également une autre variété de cette forme.
HYPERCAROTÉNÉMIES
Elles peuvent résulter, soit d’un trouble métabolique général ou
acquis (malabsorption, hyperlipidémie, diabète, hypothyroïdie,
affections hépatiques, castration testiculaire), soit de l’absorption
exagérée d’aliments riches en lipochromes ou de médicaments
contenant du carotène. Un dépôt excessif de carotène dans la peau
est la conséquence d’un excès de carotène dans le sang.
DYSCHROMIES CUTANÉES LIÉES À DES PIGMENTS
ENDOGÈNES OU EXOGÈNES
Une surcharge cutanée exogène peut résulter :
– de la pénétration transcutanée d’un pigment coloré (tatouage) ;
– de l’introduction par voie systémique d’un produit, dont un ou
plusieurs composants ou métabolites sont « thésaurisés » dans la
peau.
Une surcharge cutanée endogène peut être secondaire :
– à l’augmentation de la teneur sanguine d’un métabolite normal
de l’organisme, qui s’accumule secondairement dans la peau
(ictère) ;
– à un trouble métabolique avec dépôt dans la peau d’un métabolite
intermédiaire (alcaptonurie).
De nombreux médicaments, de même que l’accumulation de
pigments endogènes tels que les porphyrines, sont capables
d’induire une mélanodermie par le biais de différents mécanismes,
comme une augmentation de la photosensibilité et la stimulation
directe de l’activité mélanogénique des mélanocytes.
Une pigmentation dermique à type de cérulodermie peut être
induite par des médicaments (minocycline, chloroquine au long
cours...) ou des métaux lourds. C’est le cas dans :
– l’argyrie, où la coloration grise de la peau et des muqueuses est
secondaire au dépôt de granules d’argent dans le derme et la
membrane basale des glandes sudorales ;
– le chrysiasis, dans lequel la pigmentation gris-bleue ou lilas est
due à l’accumulation excessive d’or ;
– une hyperpigmentation est également observée chez les patients
exposés au mercure ou au bismuth ; les anomalies pigmentaires sont
secondaires au dépôt de ces métaux, qui entraîne une stimulation
de la mélanogenèse par un mécanisme encore inconnu.
Certains désordres enzymatiques héréditaires comme l’ochronose ou
l’alcaptonurie peuvent être également responsables de cérulodermie
qui, dans ce cas, n’est pas d’origine mélanique.
ÉPAISSEMENT CUTANÉ
Un assombrissement cutané peut dans certains cas être secondaire à
un épaississement de l’épiderme et du stratum corneum, ainsi qu’à
la diminution de la translucidité du stratum corneum. Il en résulte
en effet un épaississement de la couche de mélanine avec une
augmentation de la lumière absorbée. Ces phénomènes se
rencontrent dans certaines ichtyoses et kératoses séborrhéiques.
Ces différents mécanismes pathogéniques sont importants à prendre
en considération lors de la démarche thérapeutique. En effet, seules
certaines conditions sont accessibles, en particulier aux agents
dépigmentants. C’est le cas notamment de certaines
hyperpigmentations secondaires au dépôt excessif de mélanines
dans l’épiderme. Parmi ces dernières, le mélasma, les lentigos
actiniques, les hyperpigmentations postinflammatoires répondent
bien à ces traitements, à la différence des taches café au lait qui ne
donnent aucune réponse.
Les mélanoses ou mélanocytoses dermiques ne sont pas accessibles
aux agents dépigmentants, de même que les dyschromies
secondaires à un épaississement cutané ou à des dépôts de
substances endogènes ou exogènes dans le derme. Dans ces cas, il
faut avoir recours à d’autres thérapeutiques telles que les rétinoïdes
ou les lasers.
Agents dépigmentants (tableau I)
SUBSTANCES PHÉNOLIQUES
Le mécanisme d’action des dérivés phénoliques est mal connu.
Diverses théories ont été proposées. L’une d’elles suggère que, du
fait de leur similarité moléculaire avec la tyrosine, ces phénols sont
oxydés par la tyrosinase, donnant naissance à des molécules
réactives interagissant avec les fonctions biologiques du mélanocyte.
L’oxydation du 4-tert-butylphénol et du 4-tert-butylcatéchol donne
naissance à des quinones qui peuvent se combiner au glutathion ou
à la cystéine. La déplétion en glutathion qui en résulte, associée à la
longévité des métabolites formés, pourrait expliquer les effets
mélanocytotoxiques des dérivés phénoliques [39]. Une théorie plus
récente suggère que la mélanocytotoxicité des dérivés phénoliques
n’est pas médiée par la tyrosinase [42]. La mélanocytotoxicité du
4-tert-butylphénol serait due à l’induction d’un processus
d’apoptose.
¦ Hydroquinone
Connue depuis plus de 50 ans, c’est la molécule la plus prescrite.
Elle est la référence en matière de traitement dépigmentant. Elle est
largement utilisée en prescription médicale. Jusqu’à une date très
récente, elle pouvait être présente dans les produits cosmétiques
jusqu’à une concentration maximale de 2 %. Une décision récente
de la Communauté économique européenne interdit maintenant
cette pratique.
Jimbow et al [16] ont été les premiers à suggérer une action
cytotoxique de l’hydroquinone sur les mélanocytes épidermiques.
En effet, ils retrouvaient dans les zones traitées des stigmates
d’altération cellulaire, avec présence de dégradation des membranes
des organites, agglomération des granules mélaniques et
vacuolisation du cytoplasme [37].
Par la suite, d’autres équipes ont montré que l’hydroquinone
pouvait inhiber sélectivement le métabolisme des mélanocytes et
provoquer ainsi un blocage de la synthèse des mélanines. Sur des
cultures cellulaires, une inhibition de la synthèse de l’acide
désoxyribonucléique (ADN) et de l’acide ribonucléique (ARN) a été
mise en évidence. Celle-ci semblerait dépendante de la présence et
de l’activité de la tyrosinase, plutôt que du contenu en mélanine de
la cellule. Le mécanisme inhibiteur serait médié via une oxydation
de l’hydroquinone par la tyrosinase en composants toxiques pour le
mélanocyte. En effet, elle se présente comme un analogue structural
de la tyrosine et de la dihydroxyphénylalanine (DOPA), même si
son affinité pour la tyrosinase est inférieure à celles-ci [29].
L’hydroquinone agirait également en diminuant la formation des
mélanosomes par modification de leur structure et la synthèse des
mélanines par inhibition compétitive avec la tyrosinase.
L’hydroquinone est utilisée habituellement à des concentrations
variant de 2 à 5%. D’après la plupart des études, l’efficacité
dépigmentante la plus importante est obtenue avec une
concentration de 5 %. Au-delà (10-20 %), le risque d’effets
secondaires est supérieur ; en deçà (2 %), l’hydroquinone est en
général insuffisamment efficace.
Les applications se font à raison de deux fois par jour et doivent
être poursuivies pendant une durée prolongée (de 3 à 6 mois) afin
d’obtenir un résultat. Habituellement, l’hypermélanose s’atténue
vers la quatrième semaine de traitement et l’effet est maximal vers
le quatrième mois. Il est à noter que cet effet peut être réversible ;
par conséquent, un traitement d’entretien est souvent nécessaire.
L’hydroquinone a montré une bonne efficacité dans le traitement du
mélasma dans sa forme épidermique, qui représente la dermatose la
plus sensible, mais aussi dans les hyperpigmentations en
« breloque » (dues aux parfums) et dans les hyperpigmentations
postinflammatoires. Elle est également utilisée comme traitement
préventif de l’hyperpigmentation dans les suites de traitements
chirurgicaux ou par lasers.
Le traitement peut s’accompagner d’une irritation qui peut entraîner
une hyperpigmentation postinflammatoire secondaire si l’éviction
solaire n’est pas respectée. L’incidence de l’irritation est dosedépendante
; pratiquement constante pour des concentrations de
10 %, elle avoisine les 30 % pour des concentrations de 5 % et serait
quasiment nulle pour des concentrations de 2 % [27]. Dans certains
cas, une sensibilisation peut se révéler, avec allergie de contact. Le
risque de survenue de ce type de manifestation est également
dépendant du véhicule et de la stabilité de la préparation. C’est
pourquoi, même s’il est recommandé d’utiliser une solution
hydroalcoolique, les préparations utilisant une crème sont souvent
mieux tolérées.
Parmi les autres effets secondaires, le principal est l’ochronose
(pigmentation bleutée réticulée), associée à la formation de milium
colloïde. Celle-ci surviendrait plus volontiers chez des sujets de race
noire ayant bénéficié de traitements prolongés, supérieurs à 1 an,
associés à une exposition solaire intense.
Tableau I. – Principaux cosmétiques contenant des produits dépigmentants.
Spécialité Composition
- Aïdat crème (Paraphar) Hydroquinone 2 %
- Anyt crème (L’Homme de Fer) Méquinol 5 %
- Anyt fort crème (L’Homme de Fer) Méquinol 8 %
- Clairodermylt (BCS) Méquinol 5 et 10 %
- Crème des 3 fleurs d’Orientt (Crème d’Orient) Hydroquinone 2 %
- Dépigmentent fort (Cosmodex) Trioxopimelate d’éthyl
- Dermoclairt (Donavie) Extraits végétaux concentrés en lutéoline et hétérosides 8 %, glycosat de mimosa tenuiflora 2 %
- Ethnodermt (Biopha) Extraits de busserole (arbutine) 4 %, extraits flavoniques d’achillée millefeuille (lutéoline et hétérosides) 10 %
- Galénict soin dépigmentant (Galénic) Hydroquinone 2 %, vitamine C 0,25 %
- Gyno THt émulsion (Biogyne) Acide kojique, acide alpha hydroxylé, bisabolol, extraits végétaux éclaircissants
- Leucodinine Bt (Promedica) Méquinol 10 %
- Lieract correcteur anti-taches (Lierac) Lipoquinosomes 13,46 % (2 % d’hydroquinone active), extrait de dimorphandra
- Mélanex duot crème sans hydroquinone (Paraphar) Acide kojique, vitamine C, esters d’AHA
- Trio Dt (LED) Hydroquinone 2 %, AHA 12 %, dérivé ascorbate 1 %
- Dépidermt sans hydroquinone (Uriage) Esters d’AHA 7 %, licorice 0,05 %, ascorbosilane 5 %, acide phytique 0,1 %
- Photoderm Laser SPF 100t (Bioderma) Glabridine
AHA : alpha-hydroxy-acides.

Il faut également signaler la possibilité d’une dépigmentation en
« confettis », habituellement limitée aux zones d’application,
réversible, d’une hyperpigmentation temporaire en début de
traitement et de dépigmentations unguéales transitoires.
Certaines préparations commerciales sont disponibles et utilisent
l’hydroquinone isolément à 2 % (Aïdat, Dépidermt, Lieract
correcteur antitaches, Galenict soin dépigmentant, Esotericat) ou à
4 % aux États-Unis (Eldoquin Fortet).
Comme nous venons de le voir, l’hydroquinone peut être utilisée
seule, mais aussi en association avec d’autres agents dépigmentants
sous forme de préparations magistrales.
La préparation la plus efficace est celle proposée par Kligman et
Willis, et dont la formulation est la suivante [21] :
– hydroquinone : 5 % ;
– acide rétinoïque : 0,1 % ;
– dexaméthasone : 0,1 % ;
– excipients 94,8 % : éthanol 47,40 % ; propylène glycol 47,40 %.
La combinaison de ces trois produits de mode d’action différent
permet une forte inhibition de la synthèse de mélanine par effet
synergique, sans destruction des mélanocytes.
Les recommandations associées à ce type de traitement sont les
suivantes :
– la préparation doit être appliquée deux fois par jour, pendant
plusieurs mois (même si l’efficacité s’observe en général à partir de
la sixième semaine) ;
– il est préférable de ne pas utiliser une préparation de plus de
30 jours, du fait du risque de dégradation lié à l’absence d’agents
antioxydants ;
– la préparation doit être conservée dans un endroit frais, à l’abri
de la lumière (pot en porcelaine) et doit être jetée en cas de
changement de coloration car celle-ci peut être un signe de
détérioration.
Les indications habituelles sont le mélasma, les éphélides, les
pigmentations en « breloque ». De bons résultats ont également été
obtenus dans la dépigmentation des peaux noires. Par ailleurs, il
semble que l’efficacité sur les hypermélanoses postinflammatoires
soit inconstante. Un érythème et une desquamation peuvent se voir
lors de la première semaine de traitement, mais restent négligeables.
D’autres types de préparations ont été proposés :
– association hydroquinone : 5 % ; acide rétinoïque : 0,1 % ;
hydrocortisone : 1 % ; hydroxyl butyltoluène : 0,05 % ; excipient
(polyéthylènegycol) : 100 mL ; cette association a une efficacité et une
tolérance comparables à celles de la préparation de Kligman ;
– association hydroquinone : 4 % ; acide rétinoïque : 0,05 % ;
triamcinolone acétonide : 0,1 % (ou désonide : 0,05 %). Cette
association a été utilisée dans certaines études, avec de bons
résultats, comme dans le traitement préventif des
hyperpigmentations chez des patients traités par laser resurfacing [13].
L’étude récente de Bolognia et al a également montré la possibilité
d’une potentialisation de l’action de l’hydroquinone par la
cystamine et la buthionine sulfoximine. Ces deux molécules ont la
propriété d’inhiber le glutathion, dont l’une des principales
fonctions est de protéger la cellule contre des agents toxiques comme
l’hydroquinone. Les auteurs suggéraient donc la possibilité d’une
association d’hydroquinone et de cystamine ou de buthionine
sulfoximine dans le traitement de troubles pigmentaires tels que le
mélasma ou l’hyperpigmentation postinflammatoire [4].
Enfin, des préparations commerciales sont disponibles comme le
TrioDt ou le Mélanex duot (hydroquinone et alpha-hydroxy-acide).
¦ Dérivés de l’hydroquinone
Comme pour l’hydroquinone, les mécanismes d’action de ses
dérivés sont mal connus. Les hypothèses, en ce qui concerne le
monobenzyléther d’hydroquinone (MBEH), sont très proches de
celles de l’hydroquinone [8] :
– action sélective sur les mélanocytes par l’intermédiaire de la
formation de radicaux libres ;
– inhibition compétitive de l’activité tyrosine hydroxylase de la
tyrosinase ;
– inhibition de la synthèse de tyrosinase ;
– réduction du transfert des mélanosomes vers les kératinocytes par
inhibition de l’arborisation des dendrites mélanocytaires.
En revanche, aucune explication pathogénique n’a encore été
retrouvée pour expliquer l’induction d’une hypomélanose d’allure
vitiligineuse.
Le MBEH est présent dans tous les produits à base de latex ou de
caoutchouc. Cet agent est connu pour son action dépigmentante
puissante qui peut, d’une part s’exercer aux sites distants de son
application, d’autre part se prolonger plusieurs mois après l’arrêt
des applications. Par conséquent, l’utilisation du MBEH est proscrite
dans le traitement des hypermélanoses comme le mélasma, les
éphélides et les hyperpigmentations postinflammatoires.
Le MBEH est susceptible d’induire des hypomélanoses pouvant
prendre un aspect vitiligoïde, avec extension à distance des zones
traitées [22]. Ce type de complication est observé plus fréquemment
chez les sujets présentant une pigmentation raciale marquée.
D’autres types d’effets secondaires ont également été décrits, comme
un prurit, une irritation avec sensation de brûlure, une
desquamation, une eczématisation, un oedème, une alopécie.
Commercialisé en 1958 (Leucodininet en France et Benoquint aux
États-Unis), le MBEH a été retiré du marché car considéré comme
trop dangereux.
La seule utilisation clinique concerne les patients présentant un
vitiligo extensif comportant quelques zones de peau saine qu’ils
désirent dépigmenter afin d’obtenir une coloration de peau
uniforme [22]. Ces patients doivent bien comprendre que la
dépigmentation est irréversible et qu’elle nécessite une protection
solaire totale et permanente.
Certaines recommandations ont été suggérées quant au choix des
patients à traiter avec le MBEH :
– patients porteurs d’un vitiligo et désirant une dépigmentation
permanente ;
– âge supérieur à 40 ans, homme ou femme ;
– vitiligo supérieur à 50 % de la surface cutanée ;
– acceptation du fait qu’une repigmentation n’est dorénavant plus
possible.
Les applications d’une préparation à 20 % de MBEH sont réalisées
une ou deux fois par jour. À cette concentration, les effets
secondaires sont fréquents mais rarement sévères. Une
hypopigmentation est observée après 3 à 6 mois et une
dépigmentation totale en 1 an.
Le MMEH, également appelé 4-hydroxyanisole, parahydroxyanisole,
méthoxyphénol, méthoquinol, ou méquinol, est un composé
phénolique testé initialement pour son activité toxique sur les
cellules de mélanome malin, lors de son utilisation intra-artérielle
chez l’homme [35].
Le mécanisme d’action de cette molécule serait lié à une réaction de
peroxydation lipidique entraînant l’altération d’organites cellulaires
et donc la destruction des mélanocytes.
L’effet thérapeutique du 4-hydroxyanisole pourrait être le résultat
d’une oxydation de cette molécule par la tyrosinase. Le
4-hydroxyanisole se comporterait alors comme un substrat pour la
tyrosinase. Cette oxydation produirait un radical libre semi quinone
qui serait responsable des altérations membranaires au niveau du
mélanocyte, entraînant la mort cellulaire. En fait, ces études ont été
interrompues en raison d’effets cytotoxiques des métabolites pour le
foie et des dérivés du 4-hydroxyanisole ont été synthétisés.
Le monométhyléther d’hydroquinone, à des concentrations de 2 à
10 %, est habituellement préféré au MBEH en raison de la moindre
incidence d’effets secondaires. Néanmoins, des cas d’hypomélanose
vitiligoïde identiques à ceux du MBEH ont été décrits, justifiant les
mêmes précautions que pour celui-ci dans le choix des
indications [27]. Il est à signaler que ces résultats reposent uniquement
sur un faible nombre d’études cliniques, comportant elles-mêmes
peu de patients.
Suite à la mise en évidence des propriétés dépigmentantes de cet
agent, des essais ont été réalisés avec des préparations topiques.
L’étude de Nair et al a évalué les effets dépigmentants d’une
association de 4-hydroxyanisole et d’acide tout-transrétinoïque à
différentes concentrations sur la peau de cochon du Yucatan [23]. Les
résultats montraient que, avec des concentrations faibles, un
éclaircissement cutané était obtenu, sans dépigmentation irréversible
et avec une irritation cutanée locale modérée. Des essais cliniques
chez l’homme sont en cours, avec notamment une étude évaluant
l’action d’une solution associant 4-hydroxyanisole à 2 % et acide
rétinoïque à 0,01 % sur des lentigines solaires. Après 24 semaines de
traitement, à raison de deux applications par jour, il a été observé
une bonne efficacité dans environ 70 % des cas, qui serait liée à une
action synergistique des deux produits.
Il n’a pas été retrouvé d’effets secondaires, en dehors d’une irritation
modérée, probablement liée à l’acide rétinoïque.
Malgré tout, les voies de recherche concernant les agents dérivés de
ce produit s’orientent plus vers le traitement du mélanome que vers
la dépigmentation.
Actuellement, trois présentations sont disponibles sur le marché :
Any crèmet 5 et 8 % ; Clairodermylt 5 et 10 % ; Leucodinine Bt
10 %.
¦ Composés soufrés
La combinaison de phénol et de cathécol avec le soufre a abouti à la
formation de nouveaux agents mélanotoxiques, parmi lesquels : le
4-S-cystéaminylphénol (4-S-CAP), le 4-S-cystéinylphénol (4-S-CP) et
leurs dérivés catécholiques [1]. Dans les premières études sur l’effet
dépigmentant du 4-S-CAP, certaines anomalies ont été retrouvées
au niveau des mélanocytes épidermiques :
– diminution du nombre des mélanocytes fonctionnels ;
– diminution du nombre de mélanosomes synthétisés dans les
mélanocytes et de leur transfert aux kératinocytes ;
– destruction des membranes des organites des mélanocytes.
Aucune de ces anomalies n’a été retrouvée dans les kératinocytes,
ce qui était en faveur d’une action spécifique sur le mélanocyte.
Par la suite, d’autres études ont confirmé les propriétés
dépigmentantes du 4-S-CAP, dont l’action s’exerce de façon sélective
sur les mélanocytes fonctionnels, sièges d’une synthèse active de
mélanine, et dans lesquels ils agissent comme substrat de la
tyrosinase. Néanmoins, il était associé deux effets secondaires
majeurs : d’une part une irritation de la peau, d’autre part une
interaction du 4-S-CAP avec la tyrosinase mais aussi avec la
monoaminoxydase, entraînant la formation d’un aldéhyde
cytotoxique [30].
Pour pallier ce type d’inconvénients, la synthèse de dérivés à partir
de cet agent a été réalisée et il semble que le N-acétyl-4-S-CAP soit
le plus efficace [17]. Celui-ci se comporte comme un substrat
uniquement pour la tyrosinase et affecte seulement les mélanocytes
synthétisant la mélanine de façon active. Son mécanisme d’action
exact est encore peu connu.
La destruction des cellules de mélanome par les analogues soufrés
de la tyrosine s’effectuerait par le biais d’un effet cytostatique
spécifique (inhibition de la synthèse d’ADN), suivi d’un effet
cytotoxique du fait d’un stress oxydatif dû à l’oxydation de
l’analogue soufré médié par la tyrosinase [33].
Le N-acétyl-4-S-CAP est facilement oxydable et par conséquent
instable en tant qu’agent topique. Pour pallier cela, un dérivé plus
stable a été synthétisé, le N-2,4-acétoxyphényl thioéthyl acétamide,
qui est converti en N-acétyl-4-S-CAP après application au niveau de
la peau. L’étude réalisée par Jimbow et al montrait en microscopie
optique une diminution du nombre des mélanocytes fonctionnels,
une diminution des mélanosomes transférés aux kératinocytes et
une détérioration sélective des mélanocytes [15].
Malgré tout, il s’agirait d’un effet plutôt cytostatique que
cytotoxique, puisque la dépigmentation obtenue dans la peau et sur
les cheveux est réversible.
Le N-acétyl-4-S-CAP est un produit performant, rapidement soluble
dans l’eau et de faible toxicité dans les expérimentations animales.
Il n’entraîne pas de dépigmentation permanente de la peau car il
n’agit que sur les mélanocytes fonctionnels.
Les doses létales moyennes de 4-S-CAP et de N-acétyl-4-S-CAP sont
respectivement de 400 mg/kg et 1 400 mg/kg.
Des cas d’inefficacité dans le mélasma ont été rapportés dans une
étude à la présence d’une mélanose dermique avec mélanophages
dermiques.
Néanmoins, l’intérêt de ce type de préparation est qu’il paraît plus
sûr que l’hydroquinone et ses dérivés dans le traitement des
hyperpigmentations épidermiques [17].
AUTRES AGENTS COURAMMENT EMPLOYÉS
¦ Acide rétinoïque
Il semblerait que l’acide rétinoïque puisse agir à différents niveaux
en ce qui concerne les hyperpigmentations épidermiques.
En effet, cet agent possède la propriété d’inhiber la synthèse des
mélanines, très probablement par une action directe sur les
mélanocytes. L’étude de Roméro et al [34] a montré que la stimulation
par les ultraviolets (UV)B de l’activité enzymatique et de la synthèse
de tyrosinase était inhibée par les rétinoïdes.
Par ailleurs, l’acide rétinoïque est capable de stimuler le transfert
des mélanosomes vers les kératinocytes et d’accélérer le turnover
épidermique entraînant une augmentation de l’élimination des
mélanines [11]. Ce mécanisme d’action intervient, en particulier, dans
les hyperpigmentations liées à une dyskératinisation (ichtyoses,
acanthosis nigricans), qu’il soit utilisé sous forme topique ou en
prise orale.
Initialement, l’acide rétinoïque était utilisé en association avec
l’hydroquinone dont il facilitait la pénétration épidermique et qu’il
protégeait des phénomènes oxydatifs. Ainsi, Pathak et al [32]
rapportaient d’excellents résultats chez des patients porteurs d’un
mélasma épidermique ou mixte, traités par une association
comportant 2 % d’hydroquinone et 0,05 ou 0,1 % d’acide rétinoïque
en solution hydroalcoolique.
Par la suite, l’acide rétinoïque a prouvé son efficacité en
monothérapie dans différents tableaux d’hyperpigmentation
épidermique.
En ce qui concerne le mélasma, Griffiths et al ont été parmi les
premiers à démontrer l’intérêt de l’acide rétinoïque, dans une étude
randomisée portant sur 38 femmes présentant un mélasma du
visage. À la fin du traitement, 13 des 19 patientes traitées par
application quotidienne d’acide rétinoïque à 0,1 % montraient une
amélioration clinique significative confirmée par l’examen
colorimétrique et par l’histologie, mettant en évidence une
diminution du pigment épidermique [11].
Les effets secondaires associés à l’acide rétinoïque topique sont
fréquents mais minimes, souvent à type d’irritation avec érythème
et, parfois, desquamation modérée.
D’autres études ont été réalisées, soulignant l’intérêt de l’acide
rétinoïque topique à 0,1 % dans le mélasma, en particulier chez des
sujets à peau noire ou asiatiques [5, 20]. Bulengo-Ransby et al ont
étudié de façon randomisée l’effet de cet agent chez des patients à
peau noire présentant des lésions postinflammatoires
hyperpigmentées. Après 40 semaines de traitement, les sujets traités
par acide rétinoïque montraient un éclaircissement significatif des
lésions pigmentées avec, à un degré moindre, un éclaircissement de
la peau normale.

L’acide rétinoïque topique a également prouvé son efficacité dans le
traitement des lentigines solaires et du vieillissement photo-induit,
mais aussi dans le traitement des hyperpigmentations
postinflammatoires secondaires à l’acné ou aux abrasions
cutanées [12].
En conclusion, l’acide rétinoïque peut être utilisé seul ou en
association, en particulier : acide rétinoïque 0,005 %, bétaméthasone
valériate 0,1 %, hydroquinone 2 % [10], ou plus récemment acide
rétinoïque 0,1 %, hydroquinone 5 %, hydrocortisone 1 % (utilisée à
raison de deux fois par semaine pendant 4 semaines).
¦ Vitamine C
La vitamine C inhibe la mélanogenèse en réduisant les métabolites
intermédiaires quinoniques de cette voie métabolique. De plus,
l’adjonction de vitamine éclaire la mélanine noire en réduisant les
mélanines oxydées.
La difficulté d’utiliser la vitamine C résulte de son oxydation rapide
et de sa dénaturation en solution aqueuse.
De ce fait, de nombreux esters de la vitamine C ont été testés à visée
thérapeutique. Le L-ascorbate phosphate de magnésium stable a été
utilisé en crème à 10 % pour le traitement de différentes
hypermélanoses [18]. Une étude ouverte non contrôlée a porté sur
34 patientes atteintes de mélasma, de lentigos actiniques,
d’éphélides, de nævus de Ota et sur 25 patientes indemnes de
troubles pigmentaires. Une décoloration significative a été obtenue
chez 16 des 28 patientes atteintes de mélasma ou de lentigos
actiniques. Sur la peau japonaise saine, le produit testé a induit un
éclaircissement discret chez deux patientes seulement.
L’acide ascorbique est couramment associé à d’autres principes actifs
dépigmentants dans les cosmétiques (Galénict, Quinodermt,
Trio Dt).
¦ Acide azélaïque
L’acide azélaïque est un acide gras saturé à chaîne moyenne,
comportant neuf carbones. Initialement, cette molécule a été
retrouvée au niveau des lipides de surface présents dans les lésions
achromiques de pytiriasis versicolor.
Son mode d’action est encore mal connu ; il semblerait qu’il exerce
un effet inhibiteur sur la tyrosinase. Différents mécanismes sont
proposés :
– l’acide azélaïque serait un inhibiteur compétitif de la tyrosinase et
présenterait même des constantes d’inhibition relativement
élevées [41] ;
– l’acide azélaïque exercerait une action inhibitrice sur la
thioredoxine réductase, qui est une enzyme membranaire, dont le
substrat est un inhibiteur de la tyrosinase [36].
Il avait été suggéré que cette action inhibitrice ne s’exerçait que sur
les mélanocytes hyperactifs ou malins, d’où les expérimentations
initialement dans le lentigo malin. En fait, cette action est très
controversée et il n’a pas été prouvé que l’acide azélaïque était
capable d’agir sur les cellules malignes. En effet, une étude réalisée
par Pathak et al [31] a montré que l’acide azélaïque n’avait pas de
propriétés tumorostatiques ou tumoricides et n’avait aucune action
sur la taille, la coloration et la croissance des mélanomes.
Par la suite, son utilisation a été proposée dans le traitement des
hyperpigmentations telles que le mélasma. Différentes études ont
montré une réelle efficacité et une bonne tolérance de l’acide
azélaïque en monothérapie dans le mélasma, sous couvert d’une
photoprotection optimale par écran total. L’inconvénient dans ce
type d’utilisation est le délai de réponse souvent long. C’est
pourquoi des associations avec l’acide rétinoïque et/ou les stéroïdes
topiques ont été proposées pour accélérer le processus. Une étude
réalisée par Verallo-Rowell montrait une augmentation de l’effet de
l’acide azélaïque lors de l’association avec l’acide rétinoïque, par
action synergistique plutôt qu’additive. Les patients présentant un
mélasma étaient traités pendant 8 semaines avec cette association et,
à la fin du traitement, environ 74 % présentaient de bons résultats.
Cette efficacité a été confirmée par les mêmes auteurs dans une
étude portant sur 117 patients traités durant 24 semaines [41].
L’association acide azélaïque et hydroquinone a également montré
de bons, voire d’excellents, résultats dans le traitement du
mélasma [31].
Malgré tout, certains résultats semblent moins encourageants [7],
voire contradictoires, et des études complémentaires s’avèrent
encore nécessaires.
En pratique, l’acide azélaïque est utilisé comme agent dépigmentant
sous forme de crème à 20 %, dont les formulations précises ne sont
pas réellement standardisées et qui sont appliquées deux fois par
jour pendant plusieurs mois.
De bons résultats ont été obtenus dans certains cas de mélasma,
hyperpigmentations postinflammatoires, acropigmentation de
Kitamura, mais méritent d’être confirmés. En outre, il n’a pas été
observé d’effet sur les lentigines solaires, le lentigo simplex, les
verrues séborrhéiques pigmentées ou les nævus nævocellulaires [25].
Certaines préparations associent l’acide azélaïque à d’autres agents
dépigmentants comme l’hydroquinone, la vitamine A acide et les
stéroïdes (cf supra).
¦ N-acétylcystéine (NAC)
Une étude contrôlée droite-gauche contre placebo a évalué
l’efficacité d’une crème contenant du NAC à 4,7 %, de
l’hydroquinone à 2 % et de l’acétonide de triamcinolone à 0,1 %,
appliquée tous les jours pendant 1 à 2 mois, chez 12 patientes
atteintes de mélasma [26].
Neuf des 12 patientes ont obtenu un éclaircissement modéré ou
important sur le côté du visage recevant le NAC, dans un délai de 4
à 8 semaines. Chez une dixième patiente qui n’avait pas suivi les
consignes d’applications sur l’hémiface, l’éclaircissement a été
observé des deux côtés. Chez deux patientes qui avaient été
antérieurement en contact avec l’hydroquinone, une irritation locale
survenant après 1 semaine a conduit à l’arrêt prématuré du
traitement. Le patch-test à l’hydroquinone pratiqué chez ces deux
patientes montrait une réaction allergique.
Le mécanisme d’action de l’action dépigmentante du NAC est mal
connu. Le NAC augmente la concentration intracellulaire de
glutathion, ce qui, dans la mélanogenèse, pourrait conduire à une
stimulation de l’eumélanine de la peau. Le NAC et le glutathion
pourraient également inhiber la tyrosinase en formant des
complexes avec le cuivre. Enfin, le NAC et le glutathion pourraient
former un composé à forte activité dépigmentante.
¦ Substances d’origine végétale
Hétérosides flavoniques
La lutéoline ou mélanolysine (artichaud, persil), la quercetine, le
kemférol, agissent d’une part en bloquant le transfert des
mélanosomes des mélanocytes vers les kératinocytes, d’autre part
en tant qu’inhibiteurs de la tyrosinase.
La lutéoline se retrouve dans la composition de plusieurs
cosmétiques dépigmentants : Dermoclairt, Ethnodermt...
Les applications sont biquotidiennes pendant au moins 3 mois, mais
l’efficacité est très modérée.
Hétérosides d’hydroquinone
Ils agissent en libérant naturellement leur hydroquinone et sont
présents à l’état naturel dans l’arbousier, l’airelle, la bruyère. Ils sont
contenus dans différentes préparations commerciales (Quinodermt,
Dépidermt), mais l’efficacité reste à prouver.
Acides organiques
L’acide acétique, mais surtout les alpha-hydroxy-acides, avec en
particulier l’acide glycolique (issu de la canne à sucre), présentent
un potentiel dépigmentant lié principalement à leur effet exfoliant
par diminution de la cohésion cornéocytaire.

Ces produits sont le plus souvent utilisés sous forme de solutions
de peeling, mais entrent parfois également dans la composition de
préparations dépigmentantes. C’est le cas, par exemple, du
Mélanext qui associe hydroquinone et alpha-hydroxy-acide.
Glabridine [43]
Elle est le constituant principal de la fraction hydrophobique des
extraits de réglisse (Glycyrrhiza glaba). In vitro, elle inhibe la
tyrosinase des cellules du mélanome murin B16 et n’a pas d’effet
détectable sur leur synthèse d’ADN. L’application de glabridine à
0,5 % sur la peau du cobaye in vivo inhibe la mélanogenèse et
l’érythème induit par les UVB. L’effet anti-inflammatoire de la
glabridine in vitro est dû à une inhibition de la production d’anions
superoxydes et à l’inhibition des cyclo-oxygénases.
AGENTS PEU OU PAS UTILISÉS
¦ 4-isopropylcatéchol (4-IPC) [2]
Des études histologiques ont mis en évidence une action toxique
spécifique sur le mélanocyte, responsable d’une dépigmentation par
le biais d’une perte de mélanocytes fonctionnels. Le 4-IPC agirait
comme un substrat pour la tyrosinase et serait oxydé en un dérivé
composé d’un radical libre toxique. Celui-ci induirait une chaîne de
réaction de peroxydation des lipides, entraînant une destruction des
membranes lipidiques de la cellule.
Le 4-IPC est un agent très actif dans le traitement des
hyperpigmentations. Néanmoins, son utilisation est limitée en raison
de la fréquence des effets secondaires. En effet, les complications le
plus fréquemment observées sont l’irritation (érythème, brûlures,
desquamation), l’eczématisation, le risque de dépigmentation en
« confetti » au niveau des sites d’application et, dans certains cas, le
caractère définitif de la dépigmentation.
Cet agent est utilisé à la concentration de 1 à 3%, à raison d’une
application par jour. L’effet thérapeutique survient à partir de la
troisième semaine de traitement. La fréquence des récidives à l’arrêt
des applications justifie un traitement d’entretien.
La principale indication du 4-IPC concerne le mélasma, après échec
des autres traitements dépigmentants.
¦ Stéroïdes topiques
Le mécanisme d’action responsable de l’effet dépigmentant des
corticostéroïdes topiques est mal connu. En effet, non seulement ils
diminueraient l’activité des mélanocytes jonctionnels, mais ils
pourraient également exercer une action directe sur la synthèse de
mélanine, en inhibant la production de cytokines ou de
prostaglandines par les cellules de l’épiderme. Or, ces différents
médiateurs joueraient un rôle dans la régulation de la mélanogenèse.
Les corticostéroïdes topiques sont généralement utilisés en
association avec d’autres agents dépigmentants, en particulier
l’hydroquinone ou l’acide rétinoïque. La préparation de Kligman et
Willis [21] en est l’exemple principal et représente une des
thérapeutiques les plus efficaces pour les hyperpigmentations.
Néanmoins, les corticostéroïdes topiques peuvent également être
utilisés seuls dans certains cas d’hyperpigmentation épidermique.
Habituellement, on choisit plutôt des produits de classe faible
comme le désonide à 0,05 % ou le triamcinolone acétonide à 0,1 %.
Kanwar et al [19] ont étudié l’action du clobétasol propionate à 0,05 %
chez dix patients présentant un mélasma. Les applications étaient
biquotidiennes durant les 4 premières semaines, puis quotidiennes
les 4 semaines suivantes. Chez sept de ces patients, il était noté une
amélioration de 80 à 90 % après 6 à 8 semaines, mais pour quatre de
ces patients, les lésions sont réapparues 2 à 3 semaines après l’arrêt
du traitement, avec retour à l’état initial après 4 à 6 mois.
Un autre inconvénient de ce type de traitement est la fréquence et la
gravité potentielle des effets secondaires cutanés, en particulier le
risque d’atrophie et de télangiectasies.
Par conséquent, l’utilisation des corticostéroïdes topiques en
monothérapie est contre-indiquée, même s’ils continuent à être
utilisés par la population africaine comme agent de blanchiment
cutané.
¦ Acide kojique
L’acide kojique est un acide aromatique qui a la propriété d’inhiber
l’activité cathécolase de la tyrosinase [6]. C’est un produit qui a
l’avantage d’être stable sur le plan pharmacologique. Une étude
menée par Garcia et al [9] a comparé l’action de l’acide kojique et de
l’hydroquinone dans le traitement du mélasma chez 39 patients. Une
préparation à base d’acide kojique et d’acide glycolique était
appliquée sur un côté du visage et une préparation associant
hydroquinone et acide glycolique sur l’autre côté. En ce qui concerne
l’efficacité, il semblerait que les deux produits soient équivalents ;
néanmoins, la préparation comportant l’acide kojique paraît plus
irritante.
Plus récemment, une préparation associant l’acide kojique et
l’hydroquinone est utilisée aux États-Unis, mais aucun résultat n’est
encore disponible permettant d’apprécier son intérêt comme
thérapeutique dépigmentante.
AGENTS DÉPIGMENTANTS EN COURS D’ÉVALUATION
¦ Autres composés phénoliques
L’arbutine est un b-D-glucopyranoside naturel d’hydroquinone,
utilisé dans une préparation commerciale (Depigmenten AHAt) en
association aux alpha-hydroxy-acides.
¦ Composés soufrés
Le mercaptoéthylamine ou le thiouracil présentent des propriétés
dépigmentantes liées à une inhibition de l’activité enzymatique de
la tyrosinase [3].
Le halistanol trisulfate, isolé à partir d’une éponge marine, inhibe à
des concentrations non toxiques l’activité tyrosinase de cellules de
mélanomes humains (MM418), de façon spécifique. En effet, il
inhiberait de façon spécifique la maturation de la tyrosinase et les
autres enzymes mélanogéniques ne seraient pas touchées par cet
agent [40].
¦ Mélanostatine, feldamycine et analogues
Ces agents, connus pour leurs propriétés dépigmentantes, ont été
étudiés essentiellement sur des cellules de mélanomes de souris
B16 [14]. En ce qui concerne la feldamycine, il semblerait que le
mécanisme d’inhibition soit lié à des modifications survenant sur la
partie glucidique de la tyrosinase ou sur une protéine essentielle à
l’expression de l’activité de cette enzyme [38].
On ne retrouve pas d’étude mentionnant l’utilisation de ces produits
en tant que thérapeutique dépigmentante.
¦ 2-aryl-1,3-thiazolidine [24]
La capacité du 2-aryl-1,3-thiazolidine à inhiber la mélanogenèse a
été évaluée dans l’espoir de développer un nouvel agent
dépigmentant cutané. Au terme des investigations, il semblerait qu’il
inhibe la synthèse de mélanine grâce à un mécanisme faisant
intervenir la capture de la dopaquinone par une molécule résultant
du clivage de l’anneau de thiazolidine. Le composé produit
(salcydopa) est hydrolysé.
En pratique, il n’a pas été retrouvé de données concernant
l’utilisation de cette molécule en clinique.
Conclusion
Actuellement, plusieurs molécules ont prouvé leur efficacité dans le
traitement des hypermélanoses épidermiques. C’est le cas notamment de
l’hydroquinone, de l’acide rétinoïque, de l’acide azélaïque et du
N-acétyl-4-S-cystéaminylphénol. Celles-ci peuvent être utilisées seules
ou en association, du fait de la mise en évidence d’une synergie d’action
entre ces différents produits. En effet, les niveaux d’action sur la
mélanogenèse diffèrent, avec, pour certaines molécules, une action
directe sur le mélanocyte par le biais d’une inhibition de la tyrosinase
(enzyme clé de la mélanogenèse) et, pour d’autres, l’accélération de
l’élimination des mélanines, par l’intermédiaire d’une stimulation du
transfert des mélanosomes ou du « turnover » épidermique.
D’autres agents possèdent des propriétés dépigmentantes, mais leur
mécanisme d’action est souvent mal connu. Certains sont d’ores et déjà
proscrits ou réservés à des indications précises, en raison de la fréquence
des effets secondaires (irritation, sensibilisation, brûlures) ou du risque
de dépigmentation permanente ; d’autres font l’objet d’études en
laboratoire, ainsi qu’en protocoles d’essais cliniques.
Néanmoins, malgré les potentialités de ces diverses molécules,
l’efficacité d’une thérapeutique dépigmentante reste sous-tendue par
une bonne appréciation clinique du mécanisme physiopathologique
responsable de l’hyperpigmentation.
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