Anémies d’origine digestive

Plan

¶ Introduction 

¶ Anémies par carence martiale 

Diagnostic des anémies par carence martiale 

Physiopathologie 

Enquête étiologique 

Principales causes des anémies d’origine digestive par carence

martiale 

Traitement 

¶ Anémies par carence en vitamine B12 et/ou en folates 

Diagnostic des anémies par carence en vitamine B12 et/ou en

folates 

Anémies par carence en vitamine B12 

Anémies par carence en folates 

Traitement des carences en vitamine B12 et en folates 

■ Introduction

Les anémies d’origine digestive sont principalement des

anémies par carence en fer, en vitamine B12 et en folates. Elles

sont souvent révélatrices des affections digestives qui leur ont

donné naissance. L’orientation étiologique dépend du type de

l’anémie.

Le sujet a été souvent traité et la plupart des données sont

anciennes. Parmi les nouveautés, il faut citer :

• dans le domaine des carences martiales :

C l’utilisation fructueuse, au stade du diagnostic, du dosage

de la partie circulante du récepteur 1 à la transferrine

sérique (TfR1s), dont le taux est augmenté dans toutes les

carences martiales y compris dans celles, fréquentes en

gastroentérologie, qui sont associées à un syndrome

inflammatoire ;

C l’introduction dans les investigations étiologiques de la

capsule vidéoendoscopique sans fil, bijou technologique,

qui améliore les résultats de la recherche d’une lésion

saignante en particulier grêlique ;

C la découverte d’une cause méconnue de carences martiales

en apparence idiopathiques et résistantes au traitement

substitutif : certaines gastrites actives à Helicobacter pylori où

la lactoferrine, libérée en excès par les polynucléaires de la

muqueuse gastrique, est séquestrée par le germe grâce à la

possession, exceptionnelle pour une bactérie, du récepteur

humain de ce transporteur avide de fer. Le traitement

éradicateur de Helicobacter pylori fait régresser la carence

martiale ou rend le traitement substitutif efficace ;

• dans le domaine des carences en vitamine B12 citons :

C la découverte et le clonage du récepteur iléal, la cubiline,

dont les mutations expliquent le syndrome d’Imerslund-

Najman-Gräsbeck dans sa composante hématologique mais

aussi néphrologique, la cubiline jouant un rôle dans la

réabsorption de l’albumine au niveau du tubule ;

C la difficulté actuelle d’assurer le diagnostic des formes de

maladie de Biermer sans anticorps antifacteur intrinsèque

(30 à 50 % des cas) puisqu’il devient difficile d’obtenir un

test de Schilling avec facteur intrinsèque (FI) d’origine

animale et puisque le tubage gastrique étant jugé trop

agressif, il devient impossible de trouver en France un

laboratoire dosant, en routine, le FI en concentration et en

débit dans l’heure avant et après stimulation par la pentagastrine.

Cet obstacle, s’il n’a qu’une importance relative

chez un sujet très âgé, permet de comprendre la suspicion

légitime portée sur les critères de diagnostic de la maladie

de Biermer retenus dans des travaux scientifiques et

singulièrement dans ceux consacrés actuellement aux

rapports entre maladie de Biermer et Helicobacter pylori ;

C la grande fréquence des carences en vitamine B12 des sujets

âgés dues à une achlorhydrie sans insuffisance de FI est

enfin reconnue : la vitamine B12 n’est pas libérée des

aliments en l’absence de sécrétion chlorydropeptique.

■ Anémies par carence martiale

Les anémies par carence martiale représentent le problème

hématologique le plus fréquent en pratique médicale courante.

Diagnostic des anémies par carence

martiale [67, 77]

Formes pures

Dans les formes pures et classiques, l’anémie est microcytaire

(volume globulaire moyen [VGM] < 80 μ3), arégénérative,

hyposidérémique (fer sérique < 7 μmol l–1, N = 20 ± 9), avec

capacité totale de fixation de la sidérophiline (ou transferrine)

(CTF) élevée (> 70 μmol l–1, N = 60 ± 5), ferritine circulante

effondrée (< 18 ng ml–1, N = 100 ± 60).

L’appréciation directe du fer de réserve par médullogramme,

longtemps considérée comme un standard pour le diagnostic

définitif de carence en fer, est une méthode coûteuse, pénible,

incertaine [12] et de toute façon inutile dans ce cas. Le médullogramme

pourrait montrer, s’il était effectué pour une autre

raison, l’abaissement du nombre des sidéroblastes (< à 10 % ;

N = 40-60 %) et la disparition du fer de réserve macrophagique.

Dans un service de gastroentérologie d’adultes, le profil

classique de l’anémie par carence martiale est rarement réalisé

[45] (Fig. 1) pour les raisons suivantes.

Microcytose et CTF

La microcytose peut manquer chez l’éthylique, en cas de

dysérythropoïèse primitive du sujet âgé et quand, à la carence

en fer, s’associe une carence en vitamine B12 et/ou en folates.

L’élévation de la CTF peut manquer en cas d’insuffisance

hépatocellulaire, de fuite protidique notamment digestive, en

cas de syndrome inflammatoire associé.

Ferritine

L’effondrement de la ferritine peut faire défaut en cas de

syndrome inflammatoire associé, de néoplasie (poumons, sein et

hépatome), d’hépatopathie cytolytique, d’hémopathie (maladie

de Hodgkin, leucose aiguë myélomonocytaire), d’alcoolisme

massif. Des auteurs ont proposé, pour le diagnostic de carence

martiale, des taux de ferritine inférieurs à 50 et 70 ng ml–1

respectivement en cas de syndrome inflammatoire et d’hépatopathie

associés. [71] Ces deux dernières propositions peuvent

être, en première approximation, retenues, cependant, chez un

sujet sans autre affection par ailleurs, un taux de ferritine

inférieur à 18 ng ml–1 est exigé.

Hyposidérémie

L’hyposidérémie ne manque jamais, mais une hyposidérémie

peut être également due à un syndrome inflammatoire sans

carence martiale. En pratique, devant toute anémie, les prélèvements

pour fer sérique, CTF, ferritinémie doivent être effectués

avant tout traitement et avant toute transfusion. Une anémie

hyposidérémique ne peut avoir que deux causes : la carence

martiale et le syndrome inflammatoire. Un sujet atteint d’anémie

inflammatoire ne peut utiliser le fer qu’il possède en

quantité normale, car ce fer est séquestré dans les macrophages.

L’anémie inflammatoire associe, à une hyposidérémie, une

ferritine normale ou élevée, une CTF normale ou basse ; la

microcytose, l’anémie et le coefficient de saturation de la

transferrine peuvent être aussi bas que dans l’anémie par

carence martiale pure. Ainsi, l’association d’une hyposidérémie

à un coefficient de saturation de la transferrine bas ne permet

nullement de poser le diagnostic de carence en fer. Si un

médullogramme était effectué, les macrophages médullaires

apparaîtraient chargés de fer.

Le problème est compliqué par le fait que les anémies mixtes

par carence martiale et syndrome inflammatoire avec le plus

souvent, mais non constamment, vitesse de sédimentation (VS)

et protéine C réactive (CRP) élevées, sont fréquentes en pathologie

digestive qu’elles soient dues à des cancers digestifs ou à

des maladies inflammatoires intestinales. Dans ces cas, le

raisonnement sera le suivant : si la CTF est élevée, le diagnostic

de carence martiale est établi. Le dosage de ferritine est inutile.

Si la CTF est normale ou basse, la carence martiale n’est pas

exclue. Le dosage de ferritine s’impose. Si la ferritine est

effondrée, le diagnostic de carence martiale est établi. Si la

ferritine est normale, la carence martiale associée à une inflammation

n’est pas exclue. Cette carence ne pouvait, autrefois, être

alors affirmée que sur le médullogramme montrant la disparition

des sidéroblastes et du fer macrophagique médullaire.

Aujourd’hui, en présence d’un syndrome inflammatoire, la

15

10

7

2

Hb Hb

FeS

CTF Hb

FeS

CTF

VGM

Ferritine basse : 15 sujets/100

Figure 1. Données hématologiques chez 15 hommes atteints de carence

martiale (ferritine sérique inférieure à 20 ng ml–1) reconnue parmi

100 hommes successivement adressés pour une oeso-gastro-fibroscopie.

Le profil classique de l’anémie ferriprive n’est observé que chez deux sujets

sur dix atteints d’anémie. [45]

carence martiale associée peut être affirmée par le dosage des

récepteurs solubles de la transferrine (TfR1s). Les récepteurs de

la transferrine sont des glycoprotéines localisées pour 80 % sur

les érythroblastes, les 20 % restant se trouvant sur les cellules à

multiplication rapide et éventuellement sur le placenta. Les

synthèses du TfR et de la ferritine sont régulées par un mécanisme

commun, le système IRE/IRP. [10] Le TfRs est la forme

soluble circulante du récepteur. Il est composé des domaines

extracellulaires du TfR. Le TfRs est augmenté dans deux circonstances

: l’augmentation de l’érythropoïèse et la carence en fer ;

une fois l’hyperérythropoïèse éliminée (et il est vrai qu’à ce

stade, un médullogramme peut être nécessaire pour éliminer

une dysérythropoièse), une élévation de TfRs signifie une

carence en fer même si cette carence est associée à une inflammation.

L’augmentation de TfRs est proportionnelle à l’importance

de la carence en fer. Le développement prochain d’un

standard de résultat international aidera certainement à la

vulgarisation de cet examen.

Finalement, la carence en fer peut être affirmée devant une

anémie arégénérative hyposidérémique si la CTF est élevée ou

si la ferritine est effondrée ou si le TfRs est augmenté en

l’absence d’hyperérythropoïèse.

VGM

Une fois la carence martiale affirmée et seulement à ce stade,

le VGM est pris en considération. Si le VGM est bas, on se

trouve dans la situation classique des anémies microcytaires par

carence martiale. Si le VGM est normal ou élevé, la carence en

fer affirmée préalablement ne peut être remise en cause, mais

elle n’est certainement pas isolée. Il faut impérativement

rechercher une cause de macrocytose masquant la microcytose :

un alcoolisme, une dysérythropoïèse primitive fréquente chez le

sujet âgé, une carence associée en vitamine B12 et/ou en folates,

cette dernière étant généralement responsable d’une anémie

dimorphe avec double population d’hématies. Cette recherche

d’une autre maladie ou d’une autre carence est capitale pour la

conduite de l’enquête étiologique et pour la conduite du

traitement. En particulier en cas de carence martiale étiquetée

dont la cause, par exemple une gastropathie des antiinflammatoires,

aura été reconnue et traitée chez une femme

âgée présentant de longue date une dysérythropoïèse primitive

méconnue cause de macrocytose, on évite, si l’hémoglobine ne

remonte pas à des chiffres normaux, de multiplier les traitements

martiaux et de prolonger les investigations à la recherche

d’une seconde source de saignement.

Physiopathologie

Métabolisme du fer

Le métabolisme du fer se fait en circuit fermé. Le fer des

hématies âgées est utilisé dans la synthèse de l’hémoglobine

nouvelle (Fig. 2). Le fer des hématies âgées est stocké dans les

macrophages sous forme de ferritine et repris en charge par la

transferrine plasmatique selon les besoins de l’érythropoïèse. En

cas de surcharge, le fer se dépose aussi sous forme d’hémosidérine

dont le fer est beaucoup moins bien mobilisable. Les pertes

physiologiques (1 mg 24 h–1 chez l’homme et 2 mg chez la

femme non ménopausée) sont exactement compensées par

l’absorption duodénale du fer alimentaire. Cette absorption se

déroule en deux étapes : captation par la muqueuse, transfert au

plasma d’une partie du fer capté. L’absorption du fer est

soumise à une régulation par trois facteurs principaux :

l’érythropoïèse, le stock martial total de l’organisme, le stock

martial villositaire. L’organisme est un piège à fer. L’excrétion

martiale est indépendante des stocks. La régulation des entrées

occupe donc une place centrale dans le métabolisme du fer. [40]

Quelques chiffres

La sidérophiline totale contient 4 mg de fer ; la ferritine

circulante n’intervient pas dans les échanges.

On consultera avec profit les courbes d’évolution de la

ferritine sérique en fonction du sexe et de l’âge. [44] La ferritine

reflète, dans les conditions normales, l’état des réserves. Un

ng ml–1 correspond à 8 à 10 mg de fer de réserve (une ferritine

sérique à 100 ng ml–1 correspond environ à 1g de fer de

réserve). La meilleure méthode permettant d’apprécier les

réserves martiales est cependant, actuellement, le calcul du

rapport TfRs/ferritine sérique (ou mieux encore son log). [12] Ce

rapport permet le diagnostic de carence martiale discrète et peut

être utilisé avec profit dans une surveillance après

traitement. [12]

En cas de saignement occulte et prolongé, l’anémie n’apparaît

que lorsque les réserves sont épuisées. La séquence des événements

biologiques est la suivante :

• vidange des macrophages et effondrement de la ferritine ;

• élévation de la sidérophiline ;

• hyposidérémie ;

• anémie et microcytose en dernier.

Un saignement anormal du tractus digestif supérieur ne donne

pas de méléna tant que le saignement est inférieur à

30 ml 24 h–1 (15 mg de fer).

Étiologie des carences en fer

Chez l’adulte, les carences d’apport sont exceptionnelles.

L’augmentation des besoins est notée chez les multipares dont

les grossesses se répètent à court terme.

Le saignement occulte et prolongé est la cause habituelle des

carences martiales. La carence en fer est commune dans les

syndromes de malabsorption, mais la responsabilité exclusive

d’un trouble de l’absorption du fer ionique dans la maladie

coeliaque est discutée. En effet, la desquamation cellulaire

épithéliale intense, [48, 118] un saignement microscopique ont

leur part de responsabilité [80] et les études isotopiques ont

montré que l’absorption du fer héminique, qui représente la

moitié de l’apport alimentaire, n’est pas modifiée. [4]

Toute carence martiale de l’adulte doit faire envisager un

bilan digestif en dehors des cas de grossesses répétées à court

terme ou de saignement gynécologique franchement anormal

chez des femmes ne présentant absolument aucun signe fonctionnel

digestif.

Enquête étiologique

La notion d’un saignement digestif peut être apportée par

l’interrogatoire, l’examen macroscopique des selles, le toucher

rectal. Les recherches de sang dans les selles par méthodes

“ Le fer dans l’organisme

La quantité totale de fer dans l’organisme est la suivante :

4 g (hémoglobine 2,5 g ; fer macrophagique de réserve

1 g ; hépatocytes 0,5 g).

Le renouvellement total du fer de l’organisme chez

l’homme dans des conditions normales est de 11 ans.

Les pertes obligatoires (desquamation épithéliale, sueur,

perte insensible d’hématies) sont de 1 mg 24 h–1.

L’apport alimentaire est de 12 à 18 mg dont 4 à 6 mg

restent disponibles pour l’absorption au terme de la

digestion.

L’absorption quotidienne est de 1 mg chez l’homme ;

2 mg chez la femme réglée.

Un litre de sang contient 500 mg de fer.

Une grossesse utilise 500 mg de fer.

chimiques (Hémoccult®, Hémoquant®) sont entachées de trop

d’erreurs pour être utilisées dans les explorations individuelles ;

elles n’ont aucune place ici.

La recherche d’un saignement par méthode isotopique

(comptage des selles après injection intraveineuse d’hématies

marquées au 51Cr) peut être prise en défaut (saignement

intermittent), elle est lourde et généralement réservée aux cas

actuellement exceptionnels dans lesquels les bilans étiologiques

répétés et les plus modernes après plusieurs récidives de

l’anémie n’apportent pas la démonstration d’une lésion digestive

saignant ou susceptible de saigner et avant que ne soient

décidées des investigations agressives (artériographies ou

entéroscopies peropératoires).

Recherches étiologiques

Les recherches étiologiques commencent par la clinique :

• interrogatoire attentif, prolongé, sans défaillance, analysant

les antécédents, les signes fonctionnels digestifs, recherchant,

Figure 2. Circuit du fer chez le sujet normal (A), chez le sujet souffrant d’une hémorragie occulte (B), chez le sujet atteint d’inflammation (C). Le métabolisme

du fer se fait en circuit fermé : le fer des hématies âgées stocké dans les macrophages périphériques et médullaires principalement sous forme de ferritine est

pris en charge par la transferrine selon les besoins de l’érythropoïèse (A). En cas d’hémorragie occulte, l’érythropoïèse reste normale tant que les réserves en

fer des macrophages restent utilisables ; l’abaissement de la ferritine circulante traduit la diminution des réserves macrophagiques, puis apparaissent

successivement l’élévation de la transferrine, l’hyposidérémie et enfin la microcytose et l’anémie ; les récepteurs 1 de la transferrine (TfR1) augmentent (B). En

cas d’inflammation, le fer est séquestré dans les macrophages, la transferrine et la sidérémie sont abaissés, l’anémie est également microcytaire (C).

avec une attention très particulière et répétée, une prise

médicamenteuse notamment anti-inflammatoire, un trouble de

l’hémostase-coagulation connu ou à rechercher ultérieurement

(par exemple maladie de von Willebrand) ; [125]

• examen clinique complet (sphère digestive, examen général

complet sans oublier la recherche d’un ganglion de Troisier,

d’un nodule péritonéal au toucher rectal, des signes cutanés

d’un syndrome de Peutz-Jeghers, d’une maladie de Rendu-

Osler, d’un pseudoxanthome élastique ou d’un rétrécissement

aortique), examen proctologique attentif.

La prise d’anti-inflammatoires ou d’anticoagulants ne doit pas

dispenser de rechercher une lésion digestive.

Investigations obligatoires

Les investigations obligatoires de la première vague sont :

• la fibroscopie oesogastroduodénale avec trois ou quatre

biopsies systématiques de D2 à la recherche d’une atrophie

villositaire et des biopsies du fundus et de l’antre à la

recherche d’une atrophie et d’Helicobacter pylori ;

• la coloscopie totale avec iléoscopie rétrograde correcte ;

• le transit du grêle classique ou par entéroclyse ou un entéroscanner

à condition que ceux-ci soient effectués par un

radiologue qui connaisse la radiologie du grêle, ses pièges et

ses contraintes.

Beaucoup pensent, à juste titre, que l’étude radiologique du

grêle est peu rentable et ne l’incorporent pas dans les examens

initiaux. [19, 64, 96, 98, 132] Il est bien entendu quelle ne sera faite

que si les deux examens précédents n’ont pas été productifs. Sa

contribution statistique à ce stade est faible si l’on étudie des

cohortes mais sa contribution peut ne pas être négligeable à

l’échelon individuel. Certains la placent dans les examens de

deuxième vague après échec du traitement martial surtout

« chez les sujets âgés de plus de 50 ans ». [65]

Il faut insister sur trois points qui font comprendre la

nécessité de l’abandon d’une attitude décisionnelle probabiliste :

• une anémie par carence en fer est un symptôme et non pas

une maladie ;

• il faut trouver sa cause chez tous les sujets valides ;

• il faut trouver sa cause rapidement et cela pour plusieurs

raisons :

C une raison économique (examens endoscopiques, de

laboratoire coûteux et répétés) ;

C une raison psychologique : angoisse du malade née de

l’incertitude, consultations itératives contraignantes ;

C une raison de sécurité : une lésion digestive se présentant

initialement sous le masque d’une hémorragie « occulteobscure

» peut donner une hémorragie évidente et dont on

aura intérêt à éclairer, parfois en urgence et dans des

conditions difficiles, l’origine surtout chez un sujet âgé chez

qui surviennent avec prédilection les accidents neurologiques

des pertes de sang.

L’étude radiologique du grêle peut révéler, pour qui en connaît

la lecture, une tumeur, un aspect rigide et anglé en faveur d’une

tumeur carcinoïde, des images d’ischémie, des ulcérations, des

diverticules, une maladie de Crohn haut située, des images à

préciser par entéroscanner s’il n’a pas été choisi d’emblée et

surtout une sténose ou l’absence de sténose interdisant ou

permettant, le cas échéant, un examen par capsule vidéoendoscopique

en toute sécurité. Cette position méritera peut-être

révision lorsque la vidéocapsule (cf. infra) aura augmenté ses

performances techniques, diminué son prix, sera lisible par un

personnel non médical entraîné, sera remboursée par les

assurances maladie et lorsque la taille ou la constitution des

capsules à venir ne feront pas craindre l’encastrement dans une

sténose. Pour l’instant, il semble difficile de commencer un

traitement martial chez un patient, dont on ne connaît, de plus,

jamais précisément la compliance à la surveillance, sans avoir

levé l’hypothèque d’une lésion grêlique grossière et silencieuse.

Les trois explorations conseillées ci-dessus se succèdent

jusqu’à ce que soit trouvée la lésion qui saigne ou est susceptible

d’avoir saigné. À partir de 45-50 ans, le but premier est de

chercher une tumeur maligne ; le premier bilan sera donc arrêté

lorsque cette tumeur putative aura été trouvée ou lorsque tous

les examens effectués, transit du grêle compris, l’auront, en

première analyse, éliminée. Ce premier bilan est parfois négatif.

La fréquence de cette situation est variable selon les études, sans

doute par confusion entre lésions qui saignent, les lésions qui

ont saigné, les lésions susceptibles de saigner et les lésions

vraisemblablement innocentes. La fréquence de cette situation

est chiffrée entre 20 et 50 % des cas pour les uns [96, 98] plus

basse pour d’autres. [33] Quoi qu’il en soit, il est alors habituel

de traiter la carence en fer sous surveillance de l’hémogramme

et, à intervalles réguliers, après arrêt momentané du traitement

martial, sous surveillance de la CTF, ou de la ferritine ou du TfRs.

Il est en fait temps de proposer une exploration du grêle plus

poussée. La jéjunoscopie donne parfois la surprise de lésions

hautes passées inaperçues dans 10 à 25 % des cas, les lésions

non vues primitivement sont surtout les érosions d’une grande

hernie hiatale, des ulcères, les ulcères de Dieulafoy, et l’estomac

pastèque. La jéjunoscopie permet les biopsies de formations

douteuses ou d’ulcérations ainsi que le traitement endoscopique

de lésions vasculaires, dont les plus fréquentes sont les

angiodysplasies.

Jusqu’à la récente vulgarisation de la vidéocapsule, on pouvait

considérer que les méthodes d’exploration endoluminales de

l’intestin grêle étaient peu satisfaisantes. Les inconvénients de la

jéjunoscopie (push endoscopy) sont le caractère agressif justifiant

une sédation, la longueur de l’examen (15 à 45 minutes), le

danger propre à l’utilisation d’un overtube, la limitation de

l’examen aux 80 à 120 cm au-delà de l’angle de Treitz. Les

inconvénients de la sonde endoscopique étaient la longueur de

l’examen (6 à 8 heures), le caractère très inconfortable et

souvent douloureux, le risque de perforation. Quant à l’endoscopie

peropératoire, elle est évidemment toujours réservée aux

cas nécessitant des renseignements que les autres méthodes

n’auront pu fournir et aux cas où la jéjunoscopie ne peut

intervenir au plan thérapeutique.

La capsule M2A® (pour Mouth to (2) Anus), (Given Imaging,

Yoqneam, Israël) est un système d’imagerie sophistiqué qui

permet l’exploration du tube digestif et surtout de la totalité de

l’intestin grêle de façon non invasive et bien tolérée. L’appareillage

comprend une capsule de 21 sur 27 mm pesant 3,7 g se

composant d’une microcaméra vidéo couleur avec flashs, de

deux batteries, d’un émetteur, d’une antenne. Son champ

d’ouverture est de 180°. Elle enregistre pendant 7,5 heures deux

images par seconde soit 50 000 images et progresse spontanément

grâce au péristaltisme. La transmission des images se fait

par l’intermédiaire d’un faisceau de huit capteurs disposés sur

l’abdomen et reliés à un enregistreur de la taille d’un baladeur

porté par le patient pendant la durée de l’examen. Une fois

l’examen terminé, les données sont chargées sur un ordinateur

pour la lecture dont la durée varie de 45 minutes à 2 heures. On

trouvera, dans des articles techniques, les données concernant

les contre-indications (syndrome occlusif, grossesse, pacemaker,

imagerie par résonance magnétique [IRM] prévue avant l’élimination

de la capsule), la préparation, la surveillance de la

progression, les procédés utilisables lors d’une stagnation

gastrique, la tolérance, les conditions de lecture en particulier la

lecture accélérée. Les quelques accidents sont dominés par

l’incarcération de la capsule dans une sténose ou un diverticule.

Dans un travail récent, l’incarcération dans une sténose méconnue

a été notée cinq fois sur 100 conduisant à l’extraction

endoscopique ou chirurgicale. [103] Les progrès technologiques

permettront sans doute l’amélioration de la qualité des images,

le repérage des lésions, le téléguidage et peut-être un jour des

biopsies et des actes thérapeutiques.

Les performances de la capsule sont 1,5 à deux fois supérieures

à celles de la jéjunoscopie souvent chez les mêmes malades.

[58, 84, 95, 103, 110, 111, 123] La vidéocapsule est, en conclusion,

la seule méthode non agressive et la seule méthode permettant

d’étudier l’intestin grêle dans sa totalité. De nombreuses

publications soulignent les performances de cet appareil dans le

diagnostic étiologique des anémies ferriprives restées inexpliquées

qu’il s’agisse d’angiodysplasies, de tumeur, de maladie de

Crohn, d’ulcères du grêle, de jéjunites, et de diverticule de

Meckel. [57, 86, 92]

Il faut espérer un gain de temps dans les explorations et la

décision thérapeutique et un gain économique si la capsule est

utilisée précocement.

Si le bilan précédent, déjà éventuellement répété dans toutes

ses composantes, est encore infructueux, on peut être conduit,

chez un sujet jeune, à rechercher un diverticule de Meckel par

scintigraphie au 99m Tc 04 (le pertechnetate se fixe sur la

muqueuse gastrique hétérotopique) dont les performances sont

très discutées. À tous les âges, une recherche scintigraphique du

saignement par 99m Tc sous forme colloïdale ou mieux encore

par hématies marquées au 99m TC peut être proposée pour

visualiser le saignement, mais cet examen est généralement

négatif en dehors d’un saignement actif et ne permet pas,

quand il est positif, une localisation aisée.

Puis, tout à fait exceptionnellement de nos jours et en dernier

ressort, on pourra être conduit à envisager une artériographie

digestive ou une entéroscopie peropératoire. Avant d’envisager

ces examens très agressifs, on se doit de s’assurer de la réalité du

saignement digestif par une recherche isotopique de saignement

et, autant que possible, de l’absence de causes rares et extradigestives

de carence martiale qui auraient été jusque-là méconnues

tel le syndrome des saignées volontaires et cachées des

femmes psychopathes (syndrome de Lasthénie de Ferjol), le

pica, [69] l’hémosidérose pulmonaire.

Principales causes des anémies d’origine

digestive par carence martiale

Les lésions gastroduodénales bénignes représentent 50 à 60 %

des cas ; la moitié des patients sont sous traitement antiinflammatoire

au moment de la découverte de l’anémie. [33] Dans

ce groupe figurent les ulcères gastroduodénaux, les volumineuses

hernies hiatales non compliquées [109] ou compliquées d’ulcérations

ou de micro-ulcérations, [22, 23] l’oesophagite par reflux

gastro-oesophagien avancée, les gastrites érosives médicamenteuses,

les polypes gastroduodénaux volumineux et les ampullomes

vatériens, les complications oesogastriques de l’hypertension

portale, les angiodysplasies, l’estomac pastèque (watermelon

stomach) et autres lésions vasculaires plus rares, [50] les séquelles

de gastrectomie avec anastomose gastrojéjunale. [14, 121]

Les lésions malignes du tube digestif représentent environ

20 % des cas avec en tête les cancers de l’estomac et du côlon

droit mais aussi les cancers rectosigmoïdiens et du côlon

transverse.

Les causes plus rares (20 à 30 %) comprennent au niveau du

côlon : les colites inflammatoires, les colites radiques, les

polypes ulcérés, la diverticulose et les angiodysplasies et au

niveau de l’intestin grêle : la maladie coeliaque (cf. infra) et les

syndromes de malabsorption, la maladie de Crohn, le diverticule

de Meckel, les angiodysplasies, les tumeurs et les

lymphomes.

La mise en évidence de lésions peu susceptibles d’avoir

saigné, d’une lésion bénigne, surtout s’il s’agit d’une hernie

hiatale non compliquée, de polypes non ulcérés, des diverticules

coliques et des hémorroïdes doit faire rechercher une lésion

associée. En revanche, la mise en évidence d’une maladie

coeliaque ou d’une lésion maligne permet d’arrêter les

explorations.

Dans un service de gastroentérologie d’adultes, les femmes de

plus de 70 ans représentent 40 % des sujets atteints de carence

martiale ; ce groupe inclut la moitié des lésions malignes du

tube digestif, plus de la moitié des sujets prenant des antiinflammatoires,

et la plupart des sujets présentant des lésions

associées dont la responsabilité dans le saignement est souvent

difficile à affirmer. [33]

Quelques points doivent être soulignés.

Maladie coeliaque

Une maladie coeliaque existe dans 2 à 5 % des carences

martiales avec anémie sans saignement exteriorisé. [52, 75, 107,

126] On doit la rechercher systématiquement grâce aux fibroscopes

grossissants et par biopsies duodénales distales au cours de

la première fibroscopie haute ; [16] ces biopsies doivent être au

nombre de trois à quatre pour éviter de passer à côté d’une

atrophie par plages (Fig. 3), elles peuvent être examinées

extemporanément à la loupe binoculaire (microscope à dissection),

[17, 91] ce qui donne immédiatement une vision globale

(Fig. 4, 5) sans les artifices éventuels d’une lecture de coupes

mal orientées. Les fragments seront examinés dans une cupule

contenant le fixateur recommandé par l’anatomopathologiste et

pourront ensuite lui être envoyés sans avoir subi de dommage.

Certains préfèrent, dans un premier temps, s’ils disposent d’un

laboratoire fiable, [102] demander une recherche d’anticorps

antiendomysium et transglutamates tissulaires : cette conduite,

quels qu’en soient les résultats, ne dispensera pas des biopsies

de muqueuse du grêle, car la preuve histologique de la maladie

coeliaque est nécessaire. La constatation d’une atrophie villositaire

totale sur tous les fragments prélevés pourra faire surseoir,

comme nous l’avons vu, aux autres examens endoscopiques ou

radiologiques.

Des travaux récents ont été consacrés à la fréquence des

lésions digestives chez les femmes non ménopausées atteintes de

carence en fer avec anémie et d’un saignement gynécologique

considéré comme anormal. Il faut tout d’abord rappeler les

Figure 3. Atrophie villositaire par plages.

Figure 4. Biopsie duodénale normale. Aspect en feuilles.

Figure 5. Atrophie villositaire totale : maladie coeliaque.

difficultés rencontrées dans l’appréciation de l’importance du

flux menstruel. En dehors des cas où un avis gynécologique

formel a conclu avec fermeté, ne serait-ce que provisoirement,

en l’origine gynécologique de la carence en fer, il est actuellement

conseillé de réaliser tout de même une recherche d’anticorps

antiendomysium ou/et une fibroscopie haute avec

biopsies duodénales à la recherche d’une maladie coeliaque. La

coloscopie est conseillée d’emblée uniquement en cas de

troubles coliques évocateurs ou d’antécédents familiaux de

cancer du côlon. Sinon la coloscopie est conseillée ultérieurement

en cas de résistance au traitement martial ou de récidive

après traitement gynécologique.

Quelques publications récentes viennent perturber ce schéma

en apportant des chiffres troublants concernant la mise en

évidence sur le même terrain d’un pourcentage élevé (12 %, [13]

20 %, [66] 44,4 % [97]et 95 % [76]) de lésions hautes mais aussi

basses, le plus souvent bénignes. Un âge supérieur à 50 ans, une

hémoglobine inférieure à 9 g %, des symptômes abdominaux

seraient des facteurs prédictifs de la découverte de telles lésions

sur ce terrain. [13, 97]

Sans négliger l’existence possible de biais [63] dans les études

sus-citées, on peut envisager de conclure sur les recommandations

suivantes :

• devant toute femme avant la ménopause et atteinte de

carence martiale, la recherche d’une maladie coeliaque est

impérative ; la fréquence de la maladie coeliaque chez la

femme avant la ménopause et atteinte d’anémie varie de

1/18 chez les patientes asymptomatiques à 1/8 en milieu

gastroentérologique ; [122]

• chez les femmes de plus de 45 ans : gastroscopie avec biopsies

du grêle et colonoscopie ;

• chez les femmes de moins de 45 ans, gastroscopie avec

biopsies du grêle : pas de coloscopie immédiate sauf conditions

particulières (cf. supra).

« Helicobacter pylori » et anémies ferriprives

réfractaires

De nombreux travaux cliniques permettent d’affirmer que

certaines gastrites actives à Helicobacter pylori peuvent être

rendues responsables d’anémies ferriprives résistantes au

traitement martial et sans cause apparente. [9, 46] Le traitement

éradicateur d’Helicobacter pylori permet, dans ces cas, la régression

de la carence en fer ou l’apparition d’une réponse thérapeutique

par le fer.

La cause de ces carences a été attribuée à l’achlorhydrie ou à

l’hypochlorhydrie qui sont volontiers constatées dans les

infections à Helicobacter pylori touchant le fundus. Cette

hypothèse ne tient pas. Les inhibiteurs de la pompe à protons

n’entraînent pas, à long terme, de carence en fer. [93] La

ferroxydase intestinale pallie sans doute les effets de l’achlorhydrie

sur la réduction du fer ferrique. Par ailleurs, le fer héminique,

qui représente la moitié du fer absorbé, provient de la

digestion des protéines héminiques par les protéases pancréatiques.

Les gastrites atrophiques avec achlorhydrie pentagastrinorésistante

ne sont pas des causes de carence martiale. Certes, au

cours du traitement de la maladie de Biermer, une carence en

fer, dite de réparation, est parfois observée en cours de traitement

et est responsable du plafonnement de la remontée de

l’hémoglobine. Cependant, cette carence en fer est inconstante,

attribuée à une diminution prolongée de l’absorption intestinale

du fer due à la diminution de l’érythropoïèse pendant les

années d’installation et d’évolution de la carence en vitamine

B12.

L’hypothèse la plus vraisemblable est celle d’une diversion du

fer à l’avantage de la bactérie. Les études isotopiques montrent

que le fer radioactif est mal utilisé par l’érythropoïèse. [9] La

diversion se ferait dans la muqueuse gastrique par l’intermédiaire

de la lactoferrine.

Deux processus d’acquisition du fer par les bactéries sont

décrits. L’un, le plus connu, passe par les complexes fersidérophores,

l’autre, plus rare (certaines souches de Neisseria et

d’Haemophilus influenzae), passe par les transporteurs de fer :

transferrine et lactoferrine grâce à l’acquisition, par ces bactéries,

des récepteurs spécifiques de surface. La lactoferrine est un

analogue de la transferrine, synthétisé par les polynucléaires

neutrophiles ; elle lie deux atomes de fer et se trouve de façon

dominante dans les sécrétions externes (lait, larmes, salives,

sécrétions intestinales, biliaires et pancréatiques). L’avidité de la

lactoferrine pour le fer est beaucoup plus importante que celle

de la ferritine et de la transferrine ; à pH acide, le complexe

lactoferrine-fer reste stable et s’enrichit en fer aux dépens de la

transferrine. Sa teneur en fer dans le lait des femmes atteintes

de carence martiale reste élevée contribuant tout de même à la

transmission d’un stock martial de départ au nouveau-né.

L’extraordinaire affinité des macrophages pour la lactoferrine

explique la rapidité de sa clairance et son faible taux plasmatique.

Dans le sang, [85] le rôle de la lactoferrine est de réintroduire

dans le macrophage le fer provenant de l’érythroclasie et

libéré prématurément par lui. La digestion de la lactoferrine

dans le macrophage est contemporaine de l’incorporation du fer

qu’elle transporte dans la ferritine macrophagique. [124] Le fer

extracellulaire est capté chez l’homme par la lactoferrine et la

transferrine et échappe ainsi à l’avidité de la plupart des souches

microbiennes. La lactoferrine du lait a un double rôle : apport

de fer au nouveau-né, rôle antimicrobien.

La lactoferrine augmente dans les inflammations là ou

l’arrivée des polynucléaires est notable. Chez les patients

porteurs d’une gastrite inflammatoire diffuse à Helicobacter

pylori, les teneurs en lactoferrine de la muqueuse gastrique [46,

99] et du suc gastrique [100] sont plus élevées que celles des

témoins et sont proportionnelles au degré d’inflammation. Chez

les patients atteints de gastrite à Helicobacter pylori et d’anémie

par carence en fer, la teneur de la muqueuse gastrique en

lactoferrine est significativement plus élevée que chez les sujets

atteints de gastrite à Helicobacter sans anémie et chez ces

derniers, les chiffres sont significativement plus élevés que chez

les sujets normaux. [46] Helicobacter pylori possède le récepteur

humain spécifique de la lactoferrine humaine ; [51] cette

singularité pourrait expliquer le caractère pathogène de l’infection

chez l’homme et l’affinité exclusive de la bactérie pour

l’estomac humain. Helicobacter stocke le fer apporté par la

lactoferrine sous une forme spéciale de ferritine. [60] Ainsi

l’importance de l’infiltration par les polynucléaires dans les

gastrites actives, l’importance de l’avidité de la lactoferrine pour

le fer, l’acquisition par Helicobacter pylori, ou tout au moins par

certaines de ses souches, de récepteurs humains de la lactoferrine

expliqueraient chez certains malades ou pour certaines

souches d’Helicobacter pylori la pérennité de l’infection et la

spoliation martiale.

Traitement

Le traitement de l’anémie par carence martiale est le traitement

de la cause. L’anémie est un symptôme et non une

maladie ; c’est la cause qu’il faut trouver et traiter.

Le traitement martial substitutif, qui est seul envisagé ici,

n’en est pas moins nécessaire et parfois urgent. La décision

d’une transfusion sanguine doit être réfléchie et repose sur le

taux d’hémoglobine, la tolérance à l’anémie, l’âge. La tolérance

à une anémie profonde est d’autant meilleure que celle-ci s’est

installée progressivement, ce qui est généralement le cas dans

les saignements digestifs distillants. Il ne faut jamais oublier de

prélever, avant transfusion éventuelle, les échantillons de sang

nécessaires au diagnostic de carence martiale. On ne répétera

jamais assez qu’une transfusion rend ininterprétable tous les

paramètres (VGM, fer sérique, CTF, ferritine, réticulocytes, etc.)

pour de longues semaines, faisant perdre au malade un temps

précieux pour l’établissement du diagnostic étiologique.

Le traitement substitutif a recours à la voie orale : administration

orale d’un sel de fer (sulfate, gluconate ou fumarate) à

une dose quotidienne suffisante, associée ou non à la vitamine

C qui facilite l’absorption. L’efficacité d’un comprimé pris à

distance des repas est égale à l’efficacité de trois comprimés pris

pendant les repas. Une intolérance digestive peut entraîner la

diminution des doses ou un traitement symptomatique ; une

consultation à 8 ou 15 jours, par ailleurs nécessaire, fait le point

à ce sujet pour éviter l’abandon du traitement.

Le but du traitement substitutif est d’obtenir non seulement

un taux d’hémoglobine normal mais aussi la reconstitution des

réserves jugée sur le taux de la ferritinémie ou d’examens plus

sophistiqués (rapport TfRs/ferritine) [12] en prenant la précaution

d’avoir arrêté auparavant le traitement pendant au moins

1 semaine. Dans les cas où le traitement de la cause est impossible

ne serait-ce que parce qu’elle n’a pas été encore trouvée,

la reprise du traitement martial doit être décidée sur ces

examens avant que l’anémie ne réapparaisse.

L’absence de réponse hématologique, jugée précocement sur

l’absence de poussée réticulocytaire, peut avoir pour cause une

erreur de diagnostic, une prise fantaisiste du traitement, des

doses de fer non adaptées, des pertes martiales dépassant la

quantité absorbée et peut être un syndrome de malabsorption.

Lorsque ces causes sont éliminées, on parle de résistance au

traitement oral. Ces résistances sont exceptionnelles et justifient

seules l’administration parentérale de fer : fer-sucrose ou

gluconate de sodium ferrique de préférence au fer-dextran

parfois responsable d’accidents.

■ Anémies par carence en vitamine

B12 et/ou en folates

Diagnostic des anémies par carence

en vitamine B12 et/ou en folates

Formes pures

Il s’agit d’anémies macrocytaires (VGM supérieur à 100 μm3)

arégénératives avec déformations globulaires rouges et hypersegmentation

des polynucléaires neutrophiles (proportion de

neutrophiles ayant un noyau à cinq lobes et plus supérieure à

3 %). Ces anémies sont parfois associées, et plus volontiers en

cas de carence profonde en vitamine B12, à une leuconeutropénie

et à une thrombopénie. Le médullogramme montre la

mégaloblastose (moelle bleue) et l’asynchronisme de maturation

nucléocytoplasmique. La mégaloblastose médullaire (Fig. 6)

résulte de l’insuffisance de synthèse de l’acide désoxyribonucléique

(ADN) due à la carence en vitamine B12 et/ou en folates.

Les rôles de la vitamine B12 et de l’acide folique s’expliquent

en effet par leur action coordonnée dans la synthèse de l’ADN.

Les cellules à multiplication rapide souffrent particulièrement

des carences en ces vitamines. L’adénosylcobalamine assure la

conversion du méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. Elle assure

par ailleurs le transfert d’un radical méthyl à partir du méthyltétrahydrofolate

vers l’homocystéine pour former la méthionine

; ce transfert réduit la concentration plasmatique de

l’homocystéine, probablement toxique pour les cellules endothéliales

et déméthyle le tétrahydrofolate ; le tétrahydrofolate (et

non le méthyl-tétra-hydrofolate) est le substrat de l’enzyme qui

assure la formation de polyglutamates. Seuls les polyglutamates

participent à la synthèse des purines et à la conversion du

déoxyuridilate en thymidilate. Les conséquences de la carence

en vitamine B12 sont l’augmentation de l’homocystéine sérique,

l’augmentation de l’acide métylmalonique sérique, la diminution

des taux de méthionine, le déficit de formation du tétrahydrofolate.

La diminution du tétrahydrofolate, que réalise la

carence en folates, aboutit également à l’augmentation de

l’homocystéine (mais sans augmentation de l’acide

méthylmalonique).

Formes associées à une carence martiale

La macrocytose périphérique et la mégaloblastose médullaire

peuvent manquer mais il est possible de noter sur le frottis de

sang périphérique des polynucléaires hypersegmentés et sur le

médullogramme un aspect anormal de la lignée myéloïde avec

présence de métamyélocytes géants, porteurs de gros noyaux

avec projections bourgeonnantes.

Si la macrocytose périphérique est le signe majeur amenant à

évoquer l’existence d’une carence vitaminique, ce signe a

cependant une faible spécificité. Dans un service de gastroentérologie

d’adultes, 60 % des macrocytoses sont dus à l’alcoolisme.

[11] La macrocytose sans carence vitaminique peut par

ailleurs être observée dans les grandes réticulocytoses, dans

l’hypothyroïdie, certaines hémopathies (aplasies, érythroblastopénies,

syndromes myéloprolifératifs, leucémies, myélome,

syndromes myélodysplasiques), ainsi qu’au cours des traitements

chimiothérapiques et par immunosuppresseurs. Enfin,

une fausse macrocytose peut être observée en présence d’agglutinines

froides, d’une hyponatrémie, d’une hyperglycémie

sévère.

Finalement, une carence en vitamine B12 et/ou en folates doit

être évoquée devant toute macrocytose en dehors de l’alcoolisme,

d’une hypothyroïdie, d’une hémopathie, d’un traitement

chimiothérapique ou immunosuppresseur, mais aussi (cf. supra)

devant toute anémie avec carence martiale sans microcytose.

Diagnostic de carence en vitamine B12

Il repose essentiellement sur le dosage de la vitamine B12

sérique.

Les méthodes de dosage microbiologique et radio-isotopique,

parfaitement validées par de nombreuses études, ont été

remplacées par des dosages immunologiques par chémiluminescence.

On admet comme anormalement bas et traduisant une

carence, avec une sensibilité de 97 %, les chiffres inférieurs à

200 pg ml–1 soit 200 ug l–1, soit 148 pmol l–1

(1 pmol = 1 ng × 0,738). Au-dessus de 300 pg ml–1 la carence est

peu vraisemblable, entre 200 et 300 pg ml–1, la carence est

possible.

Les dosages d’homocystéine et d’acide méthylmalonique sont

surtout utiles dans les carences infracliniques, en face de chiffres

limites ou en cas d’association à une carence en folates, à une

grossesse, à un traitement par anticonvulsivants ou contraceptifs

ou chez un sujet atteint de syndrome d’immunodéficience

humaine (sida), un sujet atteint d’un myélome, dans toutes les

circonstances où, par des mécanismes variés ou inconnus, un

taux bas de vitamine B12 peut être constaté en dehors de toute

carence.

Les dosages d’homocystéine et d’acide méthylmalonique

doivent être effectués par un laboratoire compétent, en suivant

ses recommandations de prélèvement et les délais d’acheminement

des échantillons ; les résultats devront être interprétés par

ce laboratoire en fonction de ses propres normes et surtout en

fonction du contexte clinique car de nombreuses causes d’anomalies

peuvent être rencontrées en dehors de toute carence en

vitamine B12. [2, 89]

Dans les carences en vitamine B12 l’homocystéine et l’acide

méthylmalonique sont élevés. Dans les carences en folates seule

Figure 6. Mégaloblastes médullaires : grandes cellules d’environ

40 μm, à cytoplasme très basophile, à noyau volumineux, à chromatine

perlée. Membrane claire autour du noyau (archoplasme).

l’homocystéine est élevée. Les anomalies de l’homocystéine et

de l’acide méthyl-malonique disparaissent après traitement par

vitamine B12 et précèdent l’abaissement de la vitamine B12

sérique en cas de traitement inadéquat.

Diagnostic de carence en folates

Il repose sur la diminution des folates sériques, éventuellement

des folates globulaires et sur la mise en évidence d’une

élévation de l’homocystéine sans élévation de l’acide méthylmalonique.

Une diminution des folates sériques au-dessous de

2 ng ml–1 signe l’existence d’une carence, un chiffre supérieur

à 4 ng ml–1 permet de l’éliminer, mais un chiffre intermédiaire

ne permet pas de conclure ; en effet, le taux des folates sériques

est le reflet des échanges à un moment donné. Ainsi, chez un

sujet carencé, les folates sériques peuvent se normaliser après un

repas hospitalier malgré des stocks encore anormaux. La prise

d’alcool, d’anticonvulsivants ou quelques jours d’apport nul ou

bas peuvent réduire le taux des folates sériques. Les folates

globulaires sont certainement un meilleur reflet des stocks,

malgré des difficultés d’interprétation, notamment en cas de

carence associée en vitamine B12. L’élévation de l’homocystéine

sans élévation de l’acide méthylmalonique est recherchée dans

les cas difficiles, ce signe biologique permet le diagnostic avec

une sensibilité de 86 % et une spécificité de 99 %. Si les deux

métabolites sont élevés, la carence en vitamine B12 est certes

confirmée, mais une carence associée en folates ne peut être

éliminée.

Le traitement d’épreuve par l’administration de folates ne

doit pas être systématiquement écarté dans la pratique courante.

Cependant, l’administration de folates peut aggraver ou faire

apparaître des signes neurologiques d’une carence en vitamine

B12 méconnue.

Anémies par carence en vitamine B12

Physiopathologie des anémies par carence

en vitamine B12

La vitamine B12 existe chez les mammifères sous forme

d’hydroxocobalamine, de méthylcobalamine et d’adénosylcobalamine.

La cyanocobalamine, utilisée en thérapeutique et dans

les investigations cliniques, résulte d’un artifice de fabrication.

Les cobalamines sont apportées exclusivement par les protéines

animales ; les besoins quotidiens sont de 6 à 9 μg. Les sources

alimentaires sont essentiellement le foie, les reins et les fruits de

mer mais aussi la viande, le poisson, le lait et ses dérivés, les

oeufs. Un régime alimentaire de type occidental apporte 5 à

20 μg de cobalamines. Les stocks sont de 3 à 5 mg dont environ

la moitié est située dans le foie. Une carence en vitamine B12

signifie donc qu’il existe une carence d’apport ou une maladie

du tube digestif évoluant depuis des années.

La vitamine B12 présente dans la bile est liée aux protéines R.

Une fraction de la vitamine B12 biliaire, au moins égale aux

besoins quotidiens, est réabsorbée au niveau iléal, grâce à l’excès

de FI, réalisant un cycle entérohépatique. [72] L’excès de FI

permet également la réabsorption de la vitamine B12 des

sécrétions pancréatiques et intestinales. Le rôle du FI est donc

au moins, à part égale, de réaliser l’économie de la vitamine B12

endogène et d’absorber la vitamine B12 alimentaire. Au total,

tout est fait pour protéger la vitamine B12 de l’avidité microbienne

et pour réaliser l’économie de la vitamine B12 endogène.

La carence en vitamine B12 est, en règle, due à un trouble

de l’absorption assez prolongé pour épuiser les stocks. Les

carences d’apport ne sont rencontrées que chez les végétariens

stricts (végans). Les causes de malabsorption sont gastriques

(défaut de sécrétion de FI ou de sécrétion chlorhydropeptique),

intestinales (maladie ou résection iléale, colonisation

bactérienne de l’intestin grêle), beaucoup plus rarement

pancréatiques. La carence en FI donne la carence en vitamine

B12 la plus profonde car, à la malabsorption de la vitamine

B12 alimentaire, s’ajoute un défaut de réabsorption de la

vitamine B12 endogène des sécrétions digestives et notamment

biliaires.

Enquête étiologique des anémies par carence

en vitamine B12

L’orientation étiologique de la carence en vitamine B12

reposait classiquement sur l’interrogatoire, l’examen clinique, et

les résultats du test de Schilling. En dehors d’une carence

d’apport évidente (végétariens stricts ou Végans), le test de

Schilling était prescrit et, correctement exécuté, il permettait

idéalement de distinguer les malabsorptions d’origine gastrique

de celles d’origine intestinale ; le bilan était ensuite poursuivi

soit par des explorations gastriques (fibroscopie avec biopsies,

tubage gastrique pour dosage de l’acidité, du FI en débit et en

concentration avant et après stimulation par la pentagastrine,

gastrinémie, recherche d’anticorps antifacteur intrinsèque

sériques), soit par des explorations intestinales visant à rechercher

et à étiqueter un syndrome de malabsorption.

Le test de Schilling classique consiste après saturation de

l’organisme par 2 000 μg de vitamine B12 intramusculaire à

administrer par voie orale 0,5 à 2 μg de 57cyanocobalamine

libre et à mesurer la radioactivité urinaire des 48 heures suivant

l’ingestion. Chez le sujet normal, plus de 10 % de la radioactivité

ingérée sont éliminés dans les urines des 48 heures. Le test

de Schilling ne peut être employé chez l’insuffisant rénal ; il ne

doit pas être prescrit si un doute existe sur la possibilité d’un

recueil minutieux de toutes les urines des 48 heures. Le test doit

être renouvelé 15 jours plus tard avec ingestion concomitante

de FI en excès. Une normalisation du test de Schilling obtenue

au cours de cette seconde épreuve est en faveur de la malabsorption

par carence en FI.

La réalisation des deux épreuves, avec et sans facteur intrinsèque,

ne pouvait cependant remplacer le dosage du facteur

intrinsèque dans le suc gastrique que s’ils montraient, de façon

répétée, une profonde malabsorption de la vitamine B12 cristalline

corrigée par l’apport de facteur intrinsèque. La répétition

des tests de Schilling permettait en effet d’éliminer les causes

d’erreur que sont la prise d’alcool avérée puis interrompue entre

les deux phases du test, de médicaments interférant avec

l’absorption de la vitamine B12 ou surtout les effets intestinaux

de la carence en vitamine B12 elle-même. En effet, la carence

profonde en vitamine B12 peut retentir de façon rapidement

réversible sur les structures et les fonctions intestinales :

diminution de hauteur des villosités, macrocytose épithéliale,

[59] diarrhée, troubles de l’absorption des sucres et des

graisses, absence temporaire de correction de l’absorption de la

vitamine B12 par le FI (cf. infra). [8, 24]

Les tests de Schilling, en simple marquage sans et avec facteur

intrinsèque, ont été rapidement préférés au test simultané, en

double marquage. Les résultats de ce dernier (trop hauts sans FI

et trop bas avec) sont ambigus et peu fiables. [29, 133]

Les tests de Schilling utilisant la cyanocobalamine liée à des

protéines alimentaires (en particulier pour sa facilité de préparation,

aux protéines de sérum de poulet) permettent de mettre

en évidence, chez les achlorhydriques avec débit suffisant de

facteur intrinsèque et bonne absorption de la vitamine B12

cristalline, une malabsorption de la vitamine B12 due à un

défaut de libération de la vitamine B12 du support protidique

alimentaire par l’acide chlorhydrique et la pepsine (cf. infra).

Devenir des tests classiques

Les explorations digestives des sujets atteints de carence en

vitamine B12 ont été modifiées ces dernières années.

Le test de Schilling lourd, coûteux, contraignant, d’interprétation

souvent délicate devient difficile à obtenir surtout en ce

qui concerne le test avec apport de FI qui est d’origine porcine.

Par ailleurs, aucun laboratoire n’est actuellement disponible

pour effectuer, en routine, une étude de l’absorption de la

vitamine B12 liée aux protéines alimentaires.

En ce qui concerne les explorations gastriques, le tubage a été

peu à peu abandonné. Certes, le tubage était le seul examen

capable de mettre en évidence le tarissement de la sécrétion de

FI qui est à la marque même de la maladie de Biermer, mais

l’examen est considéré comme lourd et privé de son but

essentiel après disparition des laboratoires capables de donner,

en routine, les résultats des débits horaires de FI, obtenus par

tranches de 15 minutes pré- et poststimulation par la pentagastrine.

Le tubage peut toujours être utile pour mettre en évidence

une achlorydrie dans les cas où l’hypergastrinémie fait défaut

quand l’atrophie de la muqueuse gastrique s’est étendue à

l’antre, mais ces cas ne sont pas les plus fréquents et neuf cas

d’achlorydrie sur dix ont encore une bonne sécrétion de FI. En

effet, dans l’histoire naturelle d’une gastrite atrophique fundique,

le déficit sécrétoire commence par l’acide chlorhydrique, se

poursuit par la pepsine et se termine parfois par le FI.

Les explorations du grêle ont été simplifiées par le remplacement

progressif des explorations métaboliques à visée diagnostique,

par les explorations morphologiques modernes

(entéroscopies, capsule vidéoendoscopique, entéroscanner ou

entéro-IRM) et diagnostic « minute » de la maladie coeliaque par

endoscope grossissant ou/et examen immédiat à la loupe

binoculaire de plusieurs biopsies duodénales distales.

Tests actuellement développés ou recommandés

L’enquête étiologique d’une carence en vitamine B12 privilégie

actuellement :

• l’interrogatoire et l’examen clinique ;

• la recherche d’une hypergastrinémie [115] et d’anticorps anti-FI

sériques I et II ;

• l’endoscopie gastroduodénale avec biopsies gastriques,

fundiques et antrales (à la recherche d’une atrophie, de son

étendue, de la présence d’Helicobacter pylori) et duodénales (à

la recherche d’une atrophie villositaire) ;

• la recherche des anticorps antiendomysium et antitransglutaminases

tissulaires ;

• éventuellement les explorations morphologiques modernes de

l’intestin grêle.

La présence d’anticorps anti-FI sérique a une bonne spécificité.

L’association d’une hypergastrinémie et d’anticorps anti-FI ne

permet cependant le diagnostic de maladie de Biermer que dans

la moitié des cas. Cela fait comprendre que, dans les années à

venir, une place devra impérativement être redonnée soit aux

tests de Schilling, soit au tubage gastrique avec dosage des

débits horaires, pré- et poststimulation, de FI.

Rappel

On insistera sur les points suivants.

Étant donné l’existence normale d’un stock de réserve en

vitamine B12 pour 3 à 5 ans, une carence en vitamine B12

implique l’existence d’une maladie du tube digestif prolongée,

sérieuse et pouvant se compliquer par ailleurs ; cette carence est

un symptôme et non pas une maladie : c’est, là encore, la

maladie qu’il faut trouver. Il a été dit que les explorations

nécessaires à la recherche de la cause d’une carence en vitamine

B12 sont lourdes, coûteuses, voire pénibles ; il est parfois ajouté

qu’elles sont peu utiles, la grande majorité des carences étant

due à une maladie de Biermer et que de toute façon, le traitement

est le même quelle que soit la cause : le traitement

substitutif par la vitamine B12.

En fait, la recherche de la cause obéit à quatre impératifs :

• il est important de différencier une maladie de Biermer d’une

maladie coeliaque par intolérance au gluten (l’absence de

diagnostic en temps voulu chez l’adulte peut mener à des

catastrophes notamment osseuses) (Fig.7), d’une maladie

iléale, d’une cause de pullulation microbienne, d’une autre

cause de malabsorption ou d’une erreur innée du métabolisme

de la vitamine B12 ;

• chaque étiologie a son traitement propre et peut exiger une

surveillance particulière ;

• les modalités d’administration de la vitamine B12 diffèrent

selon les étiologies ;

• l’identification de la cause valide le diagnostic de carence

quel que soit le résultat chiffré du dosage initial, l’absence de

découverte de la cause de la carence doit en faire vérifier la

réalité.

Principales causes des anémies d’origine digestive

par carence en vitamine B12

Les causes gastriques comprennent : l’anémie de Biermer, les

gastrectomies, les gastrites achlorhydriques non biermériennes.

Anémie de Biermer

L’anémie de Biermer représente dans la littérature plus de

70 % des anémies macrocytaires mégaloblastiques par carence

Figure 7. Ostéomalacie avec fracture spontanée du fémur, déminéralisation

diffuse et strie de Looser-Milkman cubitale. Maladie coeliaque.

Patiente traitée depuis 15 ans pour une anémie mégaloblastique étiquetée

abusivement maladie de Biermer.

en vitamine B12. L’âge moyen de survenue est de 60 ans. La

prévalence au-dessus de 60 ans est de 4 %. [27] Cependant, la

maladie peut survenir aux alentours de la trentaine souvent

alors en association avec d’autres affections réputées autoimmunes,

par exemple thyroïdiennes ou cutanées (vitiligo). Il

s’agit volontiers d’une femme d’âge mur, précocement grisonnante,

avec un teint pâle-jaunâtre dû à la conjonction de

l’anémie et d’un subictère entraîné par une discrète hémolyse.

La glossite, d’abord inflammatoire (glossite de Hunter) puis

atrophique, l’abolition de la sensibilité au diapason, une

diarrhée qui disparaîtra en quelques jours après les premières

injections de vitamine B12 sont des signes inconstants mais très

évocateurs.

Diagnostic. La maladie associe :

• des signes constants : gastrite atrophique fundique dite de

type A [117] avec achlorhydrie résistante à la pentagastrine,

effondrement du débit gastrique de facteur intrinsèque avant

stimulation par la pentagastrine avec débit dans l’heure

poststimulation nul ou inférieur à 200 UI (normale : 1 000 à

2 000 UI), malabsorption de la vitamine B12 corrigée lors par

l’adjonction de facteur intrinsèque lors de tests de Schilling

répétés, carence en vitamine B12 sérique généralement

profonde en cas d’anémie (inférieure à 100 pg ml–1), avec

baisse des folates globulaires, les folates sériques étant, sauf

exception, normaux ;

• des signes inconstants : hypergastrinémie en cas de respect de

l’antre et due à l’hyperplasie des cellules G antrales réactionnelle

à l’achlorhydrie, anticorps anti-FI sériques de deux

types : type I, « bloquants », inhibant la fixation de la

vitamine B12 au FI, type II, « précipitants », empêchant la

fixation du complexe FI-vitamine B12 au récepteur iléal. Ces

anticorps ont une spécificité de 90 à 97 %, mais sont inconstants

: 54 % seulement des sujets atteints de maladie de

Biermer ont des anticorps anti-FI type I, 39 % ont des

anticorps anti-FI type II. La présence des anticorps anti-FI

type II est exceptionnelle en l’absence des anticorps type I.

Le seul signe vraiment spécifique est celui qui résulte de la

définition c’est-à-dire le tarissement de la sécrétion de facteur

intrinsèque. La gastrite atrophique (GA) n’est pas spécifique :

aucun signe histologique ne permet de différencier une GA

simple d’une GA de maladie de Biermer. La plupart des GA avec

achlorhydie résistante à la stimulation par la pentagastrine ont

encore une sécrétion suffisante de FI et très peu d’entre elles

évolueront vers une maladie de Biermer. Une hypergastrinémie

de même niveau est rencontrée chez tous les sujets atteints de

GA avec achlorhydrie ; [62] elle traduit seulement l’achlorhydrie

due à une gastrite atrophique fundique avec respect de l’antre.

Les anticorps anticellules pariétales qui seraient dirigés contre la

pompe à protons [74] sont présents chez 84 % des patients

atteints de maladie de Biermer mais aussi chez 47 % des sujets

atteints de GA et chez 22,3 % des femmes âgées de plus de

55 ans. Les anticorps anti-FI sériques sont donc dotés d’une

bonne spécificité, à condition de ne pas être recherchés après

une injection de vitamine B12 ; ils ont pu néanmoins être

observés, quoique rarement en l’absence de Maladie de Biermer,

chez des sujets atteints d’affections thyroïdiennes ou

musculaires.

Le problème est donc bien celui des critères de diagnostic

d’une affection dont beaucoup de signes sont inconstants et

dont le seul signe spécifique est donné par un examen actuellement

réputé agressif et qui exige un laboratoire compétent : le

tubage gastrique avec mesure du débit horaire de facteur

intrinsèque. On trouvera par ailleurs [34] une liste de critères de

diagnostic exigée il y a une vingtaine d’années, en particulier

des spécialistes les plus connus de la maladie. [25, 41, 62, 87] On

pourra les trouver exigeants. Cette exigence est peut être

excessive en pratique courante ; elle ne l’est certainement pas

pour des travaux scientifiques (Tableau 1). L’étude des critères

d’admission des patients dans des études scientifiques sur la

maladie de Biermer publiées ces dernières années concernant

des sujets divers, [34] récemment ceux qui concernent les

rapports entre la maladie de Biermer et Helicobacter pylori, peut

surprendre par l’absence de consensus et le nombre d’ensembles

de critères fantaisistes pour une maladie dont le mécanisme

physiopathologique a été une des grandes découvertes médicales

du début du siècle dernier.

En pratique, actuellement, on considère que le diagnostic de

maladie de Biermer peut être posé avec certitude en présence

d’anticorps anti-FI sériques et d’une hypergastrinémie associée.

L’absence de ces deux signes ou de l’un d’entre eux n’élimine

pas le diagnostic. Le remplacement de l’hypergastrinémie par

l’existence d’une gastrite atrophique fundique est admissible.

Mais la gastrite atrophique seule, l’hypergastrinémie seule ne

suffisent pas. Les anticorps anticellules pariétales n’ont aucune

place. En cas de doute, il faut recourir soit aux tests de Schilling

répétés soit au tubage gastrique. Chez une personne âgée,

l’exigence est évidemment moindre après avoir, cependant,

éliminé une affection du grêle.

Évolution. Le diagnostic de maladie de Biermer implique de

façon contraignante et il faut en expliquer les raisons au

patient, l’administration à vie de vitamine B12, une surveillance

hématologique, neurologique et gastrique.

Les patients en rupture de traitement peuvent récidiver au

plan hématologique. Ils peuvent aussi présenter des signes

neurologiques ou psychiques. La dégénérescence combinée de la

moelle est due à une atteinte des cordons postérieurs et

latéraux ; elle associe des troubles de la sensibilité profonde

(dont la perte de la sensibilité au diapason est le plus précoce)

à des signes pyramidaux. Elle est due à un trouble de la

synthèse de la myéline de mécanisme encore obscur. Les

troubles sont régressifs s’ils sont traités avec précocité. Le

tableau classique avec paraplégie, hypertonie de type pyramidal,

incontinences, escarres dues à la grabatisation est, actuellement,

tout à fait exceptionnel. Cependant, des troubles neurologiques

périphériques et surtout des troubles psychiques (perte de

mémoire, irritabilité et démence) sont décrits. Les troubles

neurologiques peuvent être aggravés par un traitement abusif

par l’acide folique. Les troubles neuropsychiques peuvent

survenir en l’absence d’anémie ou chez un patient en rupture

de traitement et en l’absence de récidive de l’anémie.

Complications. Comme toute gastrite atrophique, celle de la

maladie de Biermer peut se compliquer de dysplasie épithéliale

et de cancer de type intestinal. Cette question est bien connue,

le risque est celui de toutes les gastrites chroniques atrophiques.

La question particulière du cancer gastrique dans la maladie de

Biermer [18, 79, 116] a déjà été analysée notamment en France, il

y a une dizaine d’années [34, 47] et il est difficile, étant donnée

la place impartie, ici, d’y revenir complètement. Citons seulement

un travail nordique récent basé sur une cohorte imposante

de 21 265 sujets atteints de maladie de Biermer suivis de

1965 à 1999, en moyenne pendant 7,1 ans, grâce à des registres

de Sécurité sociale (Swedish inpatient register), des registres de

décès, des registres de cancer. [130] Cette étude confirme un

risque relatif modérément élevé de cancer gastrique (2,4 [95 %

intervalle de confiance (CI) 2,1-2,7]), le risque augmentant avec

la durée de surveillance. Une autre particularité de ce travail est

de confirmer un risque relatif accru de cancer épidermoïde de

l’oesophage (3,3 [95 % CI 2,4-4,4]).

Surveillance. La surveillance des sujets atteints de maladie de

Biermer par fibroscopie gastrique est classique quoique cette

surveillance donne lieu actuellement à discussion quant à sa

nécessité ou quant à son rythme. [20, 38, 79, 82] La prudence est

d’exiger une fibroscopie de départ puis une fibroscopie tous les

trois ans. [38]

Le second objectif des fibroscopies gastriques est celui du

diagnostic et de la surveillance de l’endocrinopathie fundique

due à la prolifération des cellules ECL fundiques entraînée par

l’hypergastrinémie (hyperplasies linéaires et nodulaires, dysplasies,

tumeurs carcinoïdes [TC]). [35-37] On se reportera avec profit

au chapitre écrit dans cet ouvrage sur les TC [120] et à d’autres

articles consacrés, notamment en France aux TC sur GA. [7, 21,

34, 39, 94] Aux statistiques qui y sont données, on peut ajouter la

statistique récente [130] reposant sur 21 265 sujets atteints de

maladie de Biermer : le risque relatif de tumeurs TC gastrique

est, dans ce travail, de 26,4 (95 % [CI 14,8-43,5]). Dans cette

cohorte de 21 265 sujets atteints de maladie de Biermer, 15

étaient en effet reconnus comme étant atteint de TC gastriques.

Ce qui doit être le risque minimum car le deuxième diagnostic

(cancer de l’estomac, de l’oesophage, TC) était relevé sur des

registres de cancers, d’émigration ou de décès. La plupart des

sujets atteints de TC gastrique, affection bénigne, latente,

généralement non classée dans les cancers et de découverte de

gastroscopie, ne devaient pas s’y trouver. Ce risque relatif

confirme bien, cependant, la haute fréquence des TC gastriques,

déjà signalée sur ce terrain depuis des années. [35]

Helicobacter pylori et maladie de Biermer. Il faut enfin

insister sur le fait que les sujets atteints de maladie de Biermer

ont très rarement une infection actuelle à Helicobacter pylori.

Dans la première étude faite sur ce sujet [43] Helicobacter pylori

était histologiquement trouvé chez 15 % des biermériens contre

23 % des achlorhydriques sans maladie de Biermer et 87,5 %

des contrôles, les trois groupes de patients ayant le même âge

(66, 65 et 70 ans respectivement). Ces résultats ont été souvent

confirmés. Il est évident que la présence d’Helicobacter pylori,

quoique rare, justifie un traitement, même si l’infection est

asymptomatique, ne serait-ce que dans l’attente d’une conclusion

concernant la responsabilité de l’infection par Helicobacter

dans la genèse même de la maladie de Biermer, Helicobacter

pylori apportant, par ailleurs, un risque supplémentaire de

cancer gastrique. En revanche, la sérologie Helicobacter pylori,

souvent positive, plaide en faveur d’une infection passée et

représente un argument en faveur de la responsabilité de

Helicobacter pylori dans des tableaux biermériens surtout dans les

cas où l’antre n’est pas épargné par l’atrophie. Il n’en reste pas

moins que les publications d’études longitudinales montrant le

passage d’une gastrite à Helicobacter à une anémie de Biermer

sont exceptionnelles.

Formes trompeuses. On insiste actuellement sur la fréquence

des maladies de Biermer masquées ou cachées :

• masquées par des traitements par vitamine B12 injustifiés (la

vitamine B12 n’est prescrite pour asthénie que dans notre

pays) ou trop précoces, c’est-à-dire prescrits devant une

anémie sans que le diagnostic étiologique en soit fait. Dans

ces cas, si le dosage de vitamine B12 doit être évité car inutile,

en revanche, les constatations d’une déviation de la formule

d’Arneth vers la droite et d’une diminution isolée des folates

globulaires, longtemps persistantes, peuvent aider ;

• cachées par une carence en folates due soit à une carence

d’apport, si fréquente chez les sujets âgés, soit à une malabsorption

des folates elle-même attribuable aux anomalies

intestinales engendrées par la carence en vitamine B12, soit à

une augmentation des besoins en folates due à l’érythropoïèse

inefficace mais aussi à la multiplication cellulaire

intense des GA. [118] Cachées parce que l’anémie est absente,

la macrocytose inapparente du fait d’une carence en fer

associée. Si l’anémie de Biermer touche 4 % des sujets de plus

de 60 ans, [27] elle ne représenterait cependant, à cet âge,

qu’une partie des carences en vitamine B12 dont la fréquence

est fixée à 15 %. [90] Ces carences en vitamine B12 du sujet

âgé sont dues majoritairement à une malabsorption en

rapport avec une simple achlorhydrie empêchant la vitamine

B12 d’être séparée de ses supports protidiques alimentaires (cf.

infra). Le diagnostic différentiel est impossible sans tests de

Schilling et sans dosage du débit de FI.

Tableau 1.

Trente-neuf cas de maladie de Biermer certaine observés de 1970 à 1999 dans le service d’hépatogastroentérologie du centre hospitalier de Villeneuve-Saint-

Georges.

Hommes 12/39 76 ans (43-84) ; < 55 ans : 1 cas

Femmes 27/39 68 ans (37-88) ; < 55 ans : 6 cas

Hb g/% 9,3 (4,8-15,1) < 8 g % : 14 cas

VGM μm3 110,3 (83-130) > 115 : 11 cas

Plaquettes × 1 000 ml–1 164 (32-280) < 100 : 9 cas

< 50 : 6 cas

Vitamine B12 sérique (pg ml–1)

(N > 200)

82, 2 (20-270) < 100 : 22 cas

Folates sériques (ng ml–1)

(N < 4)

7, 26 (1-20) < 2 : 3 cas

< 3 : 7 cas

Folates globulaires (ng ml–1)

(N < 250)

168 (95-273) < 150 : 10 cas

Anticorps anti-FI sériques Type I 11/32 (34,4%)

Type II 3/32 (9,4%)

Anticorps anti-FI gastriques 1/16

Gastrinémie pg ml–1 (N < 150) 929 (15-11,359) > 800 : 9 cas

Test de Schilling (% RI) Sans FI 1, 9 (0-5) < 2 : 25 cas

Avec FI 15, 75 (2-39) < 10 : 4 cas

Tubage gastrique CLH (avant/après stimulation) 0/0 Tous

FI (N > 2 000 UI poststimulation) 12,7 0 = 24 cas ; < 200 : tous

Biopsies de muqueuse fundique (3 à 6 biopsies) Atrophie stade III ; III/IV ; IV : tous ; sauf

1 cas : II/III.

Divers Adénocarcinome gastrique : 1 cas

Carcinoïdes gastriques : 2 cas

Affections thyroïdiennes auto-immunes : 3 cas

Vitiligo : 1 cas

Blanchissement total des cheveux précoce (45 ans) : 1 cas

Grande hypogammaglobulinémie avec carence totale en IgA sérique et grande

diminution des plasmocytes à IgA de la muqueuse du grêle : 1 cas

Anémie sidéroblastique primitive :1 cas

Dans le même temps étaient observés 13 cas de maladie de Biermer très probables avec gastrite atrophique (GA), achlorhydrie et débit de FI poststimulation nul ou inférieur à

200 UI h–1 dont deux avec anticorps anti-FI type I sériques mais paradoxalement, comme cela a déjà été décrit, bonne absorption de la vitamine B12 cristalline et enfin 12 cas

d’achlorhydrie avec bonne absorption de la vitamine B12 cristalline, bonne sécrétion de FI mais carence en vitamine B12 et malabsorption de la vitamine B12 liée aux protéines

alimentaires. Dans cemêmeservice, sur les 100 premiers cas de carence en vitamine B12, les sujets atteints de maladie de Biermer certaine ou très probable n’étaient que 21 cas.

Pour des raisons diverses (âge, test de Schilling et/ou tubage impossibles, etc.), 38 n’ont pu être étiquetés avec certitude, 13 étaient observés chez des gastrectomisés dont deux

chez des sujets ayant subiunegastrectomie totale, 13 étaient atteints de syndromes de malabsorption, cinq étaientenrapport avecuneachlorhydrie avecbonnesécrétion de FI,

malabsorption de la vitamine B12 liée aux protéines alimentaires mais bonne absorption de la vitamine B12 cristalline, huit étaient sans doute en rapport avec une carence

d’apport alimentaire,deuxontété attribués, fautedemieux,à desmédicaments(colchicineaulong courspourtraitementdefièvreméditerranéennefamiliale (FMF), inhibiteur

de lapompeà protons [IPP] au long cours).VGM :volumeglobulairemoyen ;Hb : hémoglobine ; FI : facteur intrinsèque ; RI : radioactivité ingérée ;HCL : acide chlorydrique ;

IgA : immunoglobuline A.

La plupart de ces formes cachées ne peuvent être trouvées que

si on les cherche. On doit chercher une maladie de Biermer

devant :

• toute carence en fer sans microcytose ;

• toute gastrite atrophique fundique avec ou sans atteinte

antrale ;

• tout polyadénome gastrique ;

• toute tumeur carcinoïde gastrique unique ou multiple et

toute hyperplasie, en particulier nodulaire, des cellules

argyrophiles fundiques ;

• toute macrocytose avec ou sans anémie que rien par ailleurs,

et en particulier chez un sujet non alcoolique, ne semble

expliquer ;

• toute pancytopénie arégénerative ;

• tous signes neurologiques inexpliqués et toutes les démences.

Autres causes de carences en vitamine B12. La gastrectomie

totale effectuée pour un adénocarcinome gastrique mène

inéluctablement, en cas de survie et en l’absence de thérapeutique

substitutive, à une carence en vitamine B12, 3 ans en

moyenne après l’intervention chirurgicale.

Les gastrectomies partielles avec anastomose gastrojéjunale

peuvent être également responsables, par gastrite du moignon,

d’une carence en vitamine B12 par défaut de sécrétion chlorhydropeptique,

de sécrétion de facteur intrinsèque ou par hyperconsommation

de vitamine B12 due à une pullulation

microbienne dans l’anse afférente.

Les sujets atteints de gastrite atrophique avec achlorhydrie sans

effondrement du débit de facteur intrinsèque, avec un test de

Schilling classique, mené à bien avec une vitamine B12 cristalline

normale peuvent développer une carence en vitamine B12.

Cette carence est attribuée à une malabsorption de la vitamine

B12 alimentaire qui n’est plus libérée de son support protidique

alimentaire [1, 6, 26, 28, 30, 31, 53-56, 78, 101]). Cette malabsorption

peut être mise en évidence grâce à des tests de Schilling utilisant

une vitamine B12 fixée sur un support protidique alimentaire. Le

tableau 2 et la Fig. 8 montrent les différents supports étudiés en

clinique, ainsi que les résultats obtenus, avec et sans adjonction

de FI, chez les achlorydriques, les biermériens, les gastrectomisés.

On se rend compte que pour les supports alimentaires liant

la vitamine B12 de la façon la plus solide en face de l’attaque

chlorydropeptique, par exemple les protéines du sérum de

poulet, il n’existe pas de différence dans la radioactivité urinaire

chez les biermériens et chez les achlorydriques avec bonne

sécrétion de FI. Ainsi, au moins pour ces aliments, c’est bien

l’absence d’acidité gastrique et de pepsine empêchant la

libération de la vitamine de son support protidique alimentaire,

et non pas l’absence de FI, qui explique la malabsorption. On

devine que dans la maladie de Biermer, le rôle de l’absence de

FI doit, en revanche, être majeur en ce qui concerne la réabsorption

de la vitamine B12 endogène des sécrétions digestives

notamment biliaires. Cette conception de la genèse de la

profonde carence en vitamine B12 des biermériens est confortée

par la mise en évidence, chez eux, et contrairement à ce que

l’on observe chez les végans, d’une clairance de la vitamine B12

radioactive étudiée par compteur corporel global externe

beaucoup plus rapide que celle des sujets normaux et que celle

des végans. [3]

Ces achlorydries sont généralement responsables de carences

en vitamine B12 modérées avec anémies discrètes ou seulement

macrocytose car ici la sécrétion de FI est normale et assure la

réabsorption de la vitamine des sécrétions digestives. Des études

longitudinales prolongées pendant plus de 20 ans ont montré

la grande rareté du passage d’une gastrite achlorhydrique simple

à la maladie de Biermer et ont évoqué, lorsque ce passage se

produit, l’apparition d’un facteur nouveau qui pourrait être

immunologique. [42]

Un travail récent [6] note, sur une série de 60 patients, une

polynévrite des membres inférieurs dans 35 % des cas, une

confusion et une démence dans 30 % des cas et des manifestations

en rapport avec la gravité de l’anémie dans 20 % des cas.

Cependant, la relation entre la carence en vitamine B12 et les

symptômes présentés chez la majorité des patients étudiés n’est

pas évidente. Le travail souffre, par ailleurs, de défauts méthodologiques

dus à la carence actuelle des services de radioisotopes

tels que l’absence d’étude de l’absorption de la

vitamine B12 liée à une protéine alimentaire, l’utilisation du test

en double marquage, dont nous avons vu les défauts pour

affirmer le caractère normal de l’absorption de la vitamine B12

cristalline, à l’absence d’étude du débit horaire de Facteur

Intrinsèque.

Les carences ainsi réalisées dans ce syndrome chez des sujets

âgés sont souvent, et à tort, attribuées à une carence d’apport.

Tableau 2.

Comparaison des pourcentages d’élimination urinaire de la vitamine B12 (% RI ; moyennes ou écarts), liée à divers supports protidiques alimentaires ingérés

obtenus par test de Schilling chez des sujets normaux, des sujets atteints de maladie de Biermer, des sujets atteints d’achlorhydrie non biemérienne. FI– : sans

apport de facteur intrinsèque. FI+ : avec apport de facteur intrinsèque. [34] Avec l’autorisation des éditions Douin.

Produits (ref.) Normaux Biermer Achlorhydrie

FI– (n sujets) FI– FI+ (n sujets) FI– FI+

Foie de mouton [101] 9,1 (5) 1,8 – – – –

Poulet [55] 6,7 (2) 0,0-0,0 – (3) 2,7-4 –

Poisson [56] 6,5 (2) 0,2-0,3 – (2) 3-3,3 –

OEufs [54] 3,3 (5) 0,03 – (5) 0,42 –

Ovalbumine [54] 3,01 (5) 0,00 – (6) 0,37 –

Sérum de poulet [78] 2,32 – – – (5) 0,03-0,06 –

Sérum de poulet [30] 3,06 (13) 0,0-1 0,01-1,4 (11) 0,0-0,7 0

Figure 8. Pourcentage d’excrétion urinaire de la vitamine B12 cristalline

et de la vitamine B12 liée aux protéines de sérum de poulet chez des

témoins, chez des sujets atteints de maladie de Biermer, d’achlorhydrie

non biermérienne ou ayant subi une gastrectomie totale. [34] Avec l’autorisation

des éditions Douin.

Étant donnée la difficulté, pour ne pas dire l’impossibilité,

d’apprécier l’apport alimentaire moyen en vitamine B12 chez un

sujet non végétarien strict, les épreuves à la vitamine B12

marquée liée à un support protidique sont idéalement les seules

à pouvoir affirmer la réalité de ce syndrome devant une carence

en vitamine B12 que rien d’autre n’explique.

Les affections du grêle pouvant être à l’origine d’une colonisation

bactérienne consommatrice de vitamine B12 sont la diverticulose,

les anastomoses et fistules, les anses borgnes, les sténoses, la

sclérodermie, la sprue tropicale. La malabsorption de la vitamine

B12 est réversible après administration orale d’antibiotiques

(cyclines, métronidazole). Le traitement repose sur la

correction chirurgicale des lésions anatomiques si elle est

possible ou/et sur le traitement antibiotique associé à un

traitement substitutif par la vitamine B12 parentérale et, bien

entendu, à l’acide folique dans la sprue tropicale (cf. infra).

Les résections iléales peuvent entraîner à terme et en l’absence

de traitement substitutif une carence en vitamine B12, surtout

lorsque la résection a atteint ou dépassé 50 à 55 cm. [88] Dans

la maladie de Crohn, la longueur des résections et de l’iléon

restant atteint sont déterminants.

Dans la maladie coeliaque, la carence en vitamine B12, parfois

révélatrice, est notée dans environ 40 % des cas [49] et n’est pas

toujours en rapport avec une extension iléale. La fréquence

d’une malabsorption de la vitamine B12 cristalline varie curieusement

de 18 à plus de 50 %. [49, 88]

Après intervention chirurgicale pour obésité monstrueuse menaçant

le pronostic vital [108] la malabsorption de vitamine B12

cristalline ou curieusement de la seule vitamine B12 liée aux

protéines, la carence en vitamine B12, rarement l’anémie par

carence isolée en vitamine B12, peuvent être observées.

Au cours de la sprue tropicale, l’anémie mégaloblastique est

classiquement due à une carence en folates dominante, mais

une carence associée et même, quoique rarement, isolée en

vitamine B12 peut être observée. La malabsorption de la vitamine

B12 lorsqu’elle est ici observée est toujours corrigée par le

traitement antibiotique.

L’anémie par carence en vitamine B12 due au bothriocéphale

(Diphylobothrium latum) est exceptionnelle en dehors de la

Finlande et pourrait avoir pour causes le détournement de la

vitamine B12 par le parasite mais aussi une diminution de

sécrétion du FI de cause mal élucidée.

Un certain nombre de causes de malabsorption de la vitamine

B12 ne s’accompagnent pas de carence : c’est le cas de

l’insuffisance pancréatique externe (pancréatite chronique et

fibrose kystique du pancréas), du syndrome de Zollinger-

Ellison, de la consommation excessive d’alcool, d’administration

chronique de colchicine, d’acide para-aminosalicique, de

metformine, de phenformine, de néomycine. Les antisécrétoires

gastriques (anti-H, [2] inhibiteurs de la pompe à protons) ne

diminuent qu’inconstamment et modérément le débit de

facteur intrinsèque, et n’entraînent pratiquement jamais de

carence en vitamine B12

[70, 112] malgré la constatation, dans

quelques études et avec quelques substrats protéiques, d’une

malabsorption de la vitamine B12 liée aux protéines

alimentaires. [93]

Formes de l’enfant. Chez l’enfant, on distingue :

• le déficit congénital et isolé en facteur intrinsèque, [129]

exceptionnellement associé à une carence en facteur R ; [131]

• des anomalies structurelles et fonctionnelles du facteur

intrinsèque (instabilité et susceptibilité à l’acide et à la

trypsine, [128] diminution d’affinité pour la vitamine B12 et le

récepteur iléal, liaison au récepteur mais non à la vitamine

B12) ;

• la maladie de Biermer de l’enfant qui ressemble en tous

points à celle de l’adulte mais qui comporte une plus grande

fréquence d’anticorps antifacteur intrinsèque sériques et

l’association fréquente à des endocrinopathies (myxoedème,

hypoparathyroïdie, insuffisance surrénalienne) ;

• le syndrome d’Imerslund-Najman-Gräsbeck ou anémie mégaloblastique

autosomique récessive I (MGA I) est dû à une

mutation, le plus souvent la mutation P1297L, du gène

codant la cubiline. [81] L’anémie est associée à une protéinurie

expliquée par le rôle de la cubiline qui, à côté d’un autre

récepteur tubulaire rénal, la mégaline, assure la réabsorption

de l’albumine. Deux cents cas de cette maladie étaient

connus en l’an 2000, principalement en Finlande, en Norvège

et au Moyen-Orient.

Dans la mesure où la vitamine B12 est livrée au sang portal liée

à la transcobalamine II synthétisée par les cellules épithéliales

iléales, l’absence ou les anomalies fonctionnelles totales

congénitales en transcobalamine II, autosomiques recessives [105]

ou autosomiques dominantes [119] entrent sans doute dans le

cadre des anémies d’origine digestive. Ces maladies sont

caractérisées par une anémie mégaloblastique et/ou des anomalies

de développement du tube neural, et/ou des troubles

neuropsychiques. [105, 119]

Anémies par carence en folates

Physiopathologie des anémies par carence

en folates

Les folates naturels sont des polyglutamates, présents dans le

foie, le rein, la levure mais aussi les haricots, les noix, les

légumes verts et sont facilement détruits par la cuisson. Les

besoins sont de 1 μg kg–1 de poids corporel et par jour. Les

besoins sont accrus en cas de grossesse.

L’hydrolyse des polyglutamates par la folate conjugase

entérocytaire jéjunale donne naissance aux monoglutamates.

Les monoglutamates sont ensuite réduits par la folate réductase

intestinale en acides dihydro- et tétrahydrofolique. Pendant

l’absorption, les folates sont convertis en cinq méthyltétrahydrofolates

et transportés par voie portale au foie, siège principal

du stockage. L’acide méthyltétrahydrofolique est indispensable

à la synthèse de l’ADN. Il agit comme donneur de radical

méthyl (cf. supra). Les stocks hépatiques sont de 10 à 15 mg et

peuvent être épuisés en 3 ou 4 mois par une alimentation

dépourvue de folates. Les folates ont un cycle entérohépatique

important ; ainsi un drainage biliaire chirurgical entraîne une

baisse des folates sériques analogue à celle qui apparaît après un

sevrage alimentaire de 3 semaines.

Causes principales de carence en folates

Les causes principales de carence en folates sont :

• la carence d’apport ;

• l’alcoolisme ;

• l’hyperutilisation ;

• plusieurs médicaments ;

• les troubles de l’absorption dus à des maladies de l’intestin

grêle supérieur ;

• les exceptionnelles malabsorptions héréditaires des folates.

La carence d’apport est la cause la plus commune ; elle peut

survenir en l’absence d’un alcoolisme et se rencontre dans notre

pays avant tout chez des vieillards vivant seuls, n’ingérant pas

de légumes verts ou les ingérant bouillis mais aussi en période

postopératoire et après séjour en réanimation. Les stocks sont

faibles et une anémie mégaloblastique peut survenir en quelques

mois.

La consommation régulière d’alcool fait baisser les folates

sériques en quelques jours. L’alcool inhibe l’absorption des

folates et en freine le cycle entérohépatique. Une carence

alimentaire est presque toujours sous-jacente. [68]

L’augmentation des besoins se rencontre au cours de la

grossesse et surtout des grossesses répétées (anémies foliocurables

de la grossesse), justifiant des apports supplémentaires

maintenant bien codifiés pour éviter les anomalies du tube

neural, ainsi que dans les dysérythropoïèses (hyperérythropoïèses

inefficaces) et les hémolyses chroniques.

Parmi les médicaments, le triméthoprime inhibe la

dihydofolate-réductase ; le méthotrexate inhibe la dihydrofolate

réductase empêchant la régénération du tétrahydrofolate.

L’utilisation de l’acide folinique (leucovorine) dans les traitements

par de hautes doses de méthotrexate se justifie par le fait

que l’acide folinique contourne le blocage enzymatique. Les

phénytoïnes bloquent l’absorption des folates.

Recherche d’une malabsorption [61]

Devant une anémie macrocytaire, éventuellement mégaloblastique,

avec carence en folates isolée, a fortiori si elle est

associée à une carence en vitamine B12, il est nécessaire, en

l’absence des causes ci-dessus, de rechercher un syndrome de

malabsorption.

Dans la maladie coeliaque, l’anémie est fréquente (40 à 90 %

des cas) tantôt microcytaire par carence en fer dominante,

tantôt macrocytaire par carence en folates beaucoup plus

souvent que par carence en vitamine B12, souvent dimorphe par

carence mixte, avec, sur lames, une double population d’hématies.

La mégaloblastose médullaire est notée dans près de la

moitié des cas avec anémie par carence en folates et/ou en

vitamine B12. La carence en folates sériques est constante et

86 % des sujets ont un taux de folates sériques inférieur à

3 ng ml–1. Le taux des folates globulaires est abaissé chez 85 %

des sujets. Un taux bas de folates sériques et globulaires était

considéré comme un test de dépistage de la maladie coeliaque.

Son absence permettait de mettre en doute le diagnostic. La

surveillance du taux des folates était un indicateur sensible du

suivi du régime sans gluten.

Dans la sprue tropicale, l’anémie macrocytaire mégaloblastique

est notée avec une fréquence allant de 64 à 88 % des cas selon

les régions. La sévérité de l’anémie, l’importance de la mégaloblastose

sont grossièrement corrélées à la durée de l’affection. La

carence en folates est notée dans 65 à 87 % des cas selon les

séries. La carence en vitamine B12 est fréquente en cas d’évolution

prolongée. [127] La malabsorption de la vitamine B12 est

corrigée après traitement antibiotique. Le traitement de la sprue

tropicale par l’acide folique et éventuellement par la vitamine

B12 est efficace sur l’anémie, la glossite et souvent sur l’appétit

et la courbe de poids. Cependant, ce traitement est inefficace

sur la malabsorption et sur l’atrophie villositaire. Un traitement

antibiotique de 6 mois par tétracyclines est nécessaire. Il ne met

pas à l’abri des récidives que le sujet reste en région tropicale ou

qu’il y revienne. [127]

Une malabsorption des folates avec anémie est notée inconstamment

dans les résections jéjunales, la maladie de Crohn

duodénojéjunale, chez les sujets porteurs d’une gastrectomie

partielle avec anastomose gastrojéjunale, plus rarement dans les

syndromes de colonisation bactérienne chronique du grêle ainsi

que dans les manifestations intestinales de l’amylose, du

diabète, de la sclérodermie, dans la maladie de Whipple et les

lymphomes intestinaux. Enfin, une carence en folates par

malabsorption, sans anémie, peut être notée au cours des

traitements par cholestyramine, méthotrexate, contraceptifs

oraux, antiépileptiques et salazopyrine. Les carences en folates

n’entraînent pas de malabsorption de la vitamine B12 sauf si

elles accompagnent une résection ou une maladie iléale ou un

alcoolisme. [32]

Traitement des carences en vitamine B12

et en folates

La vitamine B12 est administrée par voie intramusculaire, plus

volontiers sous forme d’hydroxocobalamine, préparation mieux

retenue que la cyanocobalamine. Le traitement d’attaque,

identique pour toutes les causes de carence, comporte une

injection de 1 000 c tous les deux jours pendant 2 mois. La

surveillance d’un sujet biermérien en traitement d’attaque par

la vitamine B12 comporte des hémogrammes successifs (crise

réticulocytaire, remontée de l’hémoglobine et des globules

rouges jusqu’à 5 millions ml–1, recherche et correction d’une

carence martiale de réparation). Dans la maladie de Biermer et

les malabsorptions définitives (gastrectomie totale, résection

iléale étendue), le traitement d’entretien doit être poursuivi à

vie, à raison d’une injection de 1 000 c mensuelle.

La vitamine B12 peut être administrée par voie orale à fortes

doses quotidiennes (250 à 1 000 c). Dans le cas de la maladie

de Biermer, cette voie devrait être réservée aux rares cas

d’allergies à la vitamine B12 injectable ; elle ne doit certainement

pas être utilisée en cas de troubles neuropsychiques. La

voie orale peut être utilisée aux doses indiquées dans les

carences secondaires à une achlorhydrie isolée, [5, 83, 106, 113, 114]

la dose de 50 μg j–1 est alors un minimum. [113]

L’acide folique est habituellement administré par voie orale

sous forme de comprimés de 5 à la dose de 5 à 15 mg 24 h–1.

Ces doses considérables sont suffisantes même en cas de

syndrome de malabsorption. La durée du traitement va de

3 semaines à 3 mois et dépend de l’efficacité du traitement de

la cause. Dans la maladie coeliaque, comme dans les autres

causes de carence mixte, la réponse à l’acide folique ne se

produit qu’après réplétion martiale. Le traitement doit être

poursuivi au moins pendant les 3 premiers mois du régime sans

gluten. L’administration parentérale d’acide folique est rarement

nécessaire en pathologie digestive courante.

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