Tumor necrosis factor a :
une cible thérapeutique
J Sibilia
D Wachsman
Résumé. – Le tumor necrosis factor a (TNF a) est une cytokine-clef impliquée dans la cascade de
l’inflammation, en particulier dans les mécanismes lésionnels tissulaires. Une connaissance des étapes
fondamentales de la biologie de cette cytokine permet de mieux comprendre son importance, mais aussi de
mieux appréhender les différentes stratégies thérapeutiques permettant de bloquer son action. En fait, il
existe quatre étapes majeures : l’induction de la synthèse du TNF a par différents stimuli infectieux ou
immunitaires ; la régulation post-transcriptionnelle de sa synthèse ; la régulation de la libération de la forme
soluble par la TACE (TNFa convertase enzyme) ; les phénomènes cellulaires (activation génique et apoptose)
induits par la fixation du TNF a sur différentes cellules cibles.
Les premiers anti-TNFa développés sont des molécules qui ont la capacité de bloquer l’action cellulaire de
cette cytokine. Il s’agit de récepteurs solubles (étanercept) ou d’Ac monoclonaux (infliximab) actuellement
utilisés dans la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, les arthrites chroniques juvéniles et le
rhumatisme psoriasique. Actuellement, de nouvelles molécules anti-TNF et d’autres indications
thérapeutiques (spondylarthropathies, myosites, vascularites, syndrome de Gougerot-Sjögren...) sont en
cours d’étude.
D’autres stratégies thérapeutiques sont également en cours de développement, en particulier des inhibiteurs
des voies de signalisation (inhibiteurs des mitogen activated protein kinase [MAPK], inhibiteurs de nuclear
factor jB [NF-jB]) et d’autres voies encore plus originales (modulateur de la régulation posttranscriptionnelle,
inhibiteur de la TACE, vaccination anti-TNF a.
Ce « voyage au coeur » du TNF a permet de découvrir les extraordinaires progrès de l’immunopathologie et de
l’immunothérapie.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : TNF, anti-TNF, cytokines, inflammation, polyarthrite rhumatoïde, maladies auto-immunes.
Introduction
Les progrès de l’immunopathologie ont mis en exergue le rôle clef
du tumor necrosis factor a (TNF a) dans différentes affections en
particulier dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn.
L’utilisation des premiers anticorps monoclonaux anti-TNF a été une
avancée spectaculaire de l’immunothérapie, mais d’autres molécules,
encore plus originales, sont en cours de développement. L’objectif
de cette revue est de décrire la biologie élémentaire du TNF pour
comprendre les différentes approches visant à bloquer le TNF a.
Superfamille des « tumor necrosis
factors » et leurs récepteurs
Cette famille est formée de nombreux facteurs solubles et
membranaires régulant les systèmes de défense immunitaire, la
survie cellulaire et l’organogenèse (tableaux I, II) [85].
Le TNF a été initialement décrit comme un facteur protéique capable
de lyser différentes cellules, en particulier des lignées tumorales in
vitro ou d’induire une nécrose hémorragique d’une tumeur
transplantée à la souris. Ce TNF avait également été appelé
differentiation inducing factor (DIF) ou cachectine dans un modèle
expérimental de lapin infecté par Trypanosoma brucei [22].
En fait, le TNF comprend trois types de molécules : le TNF a et les
lymphotoxines a et b (LTL a, b). Ces TNF existent sous forme soluble
et membranaire et se fixent sur des récepteurs communs appelés
receptor tumor necrosis factor 1 (TNFR1) (p55 ou CD120a) et TNFR2
(p75 ou CD120b) ou un récepteur spécifique pour le LTb appelé
LTbR (fig 1). Ces récepteurs, présents sur de nombreuses cellules en
densité variable (103 à 104 récepteurs par cellule), ont deux fonctions.
Les formes solubles et membranaires du TNF a sont actives, mais le
TNF a membranaire se fixe prioritairement sur le récepteur de type
2 (TNFR2) [65].
L’origine du TNF est discutée mais différents arguments sont en
faveur de la capture « horizontale » par notre génome de séquences
géniques de virus ancestraux [1]. En effet, le TNF a des structures
communes à la capside de certains virus à acide ribonucléique
(ARN) [49] et certains récepteurs viraux aviaires sont des TNFR. Chez
l’homme, un membre de la famille TNF, le HveA est un récepteur
des herpès virus.
Jean Sibilia : Professeur, service de rhumatologie, hôpital de Hautepierre, 1, avenue Molière,
67098 Strasbourg, France et unité INSERM U392.
Dominique Wachsman : Professeur, unité INSERM U392, immunité et infection, faculté de pharmacie, 74,
route du Rhin, 67400 Illkirch Graffenstaden, France. Encyclopédie Médico-Chirurgicale 14-013-A-40
14-013-A-40
Toute référence à cet article doit porter la mention : Sibilia J et Wachsman D. Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique. Encycl Méd Chir (Encyclopédie Scientifique et Médicale Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),
Appareil locomoteur, 14-013-A-40, 2002, 16 p.
« Tumor necrosis factor a »
STRUCTURE DES FORMES MEMBRANAIRES
ET SOLUBLES
Parmi les TNF, c’est le TNF a qui a été le plus étudié et qui sert de
cible thérapeutique dans les différentes études. Ce TNF a est une
protéine membranaire de 26 kDa qui peut être clivée par une
métalloprotéinase membranaire appelée TNF convertase enzyme
(TACE). Le TNF a membranaire ainsi libéré va s’assembler en
trimère circulant (trois monomères de 17 kDa). Ainsi, le TNF a peut
exercer sa fonction soit « à distance » par la forme soluble, soit lors
de contact intercellulaire par la forme membranaire.
ORIGINE CELLULAIRE
De nombreuses cellules synthétisent du TNF a. Il s’agit surtout des
monocytes et des macrophages, mais aussi des lymphocytes T et B
et des cellules natural killer (NK), des polynucléaires (surtout
neutrophiles), des mastocytes, des fibroblastes, des chondrocytes,
des astrocytes, des cellules microgliales, des cellules endothéliales
activées, des kératinocytes et des cellules épithéliales digestives.
Tableau I. – Récepteurs de la superfamille des TNF/TNF récepteurs.
Structure Synonymes
Appellation
standard
Localisation
chromosomique Ligand
Affections liées à une
mutation de cette structure Fonctions
NGFR P75 TNFRS F16 17q21-q22 NP Insensibilité congénitale
à la douleur Développement neuronal
TROY Taj TNFRS F19 13q12.11-12.3 NP NP Expression dans épithélium et follicule
pilaire
EDAR - NP 2q11-q13 EDA Dysplasie ectodermale
hypohydrotique
Formation des dents, phanères et glandes
sudoripares
XEDAR EDA-A2R NP Chr. X EDA NP Formation des dents, phanères et glandes
sudoripares
CD40 P50, Bp50 TNFRS F5 20q12-q13.2 CD40L Déficit immunitaire avec
hyperIgM Coopération LT-LB
DcR3 - TNFRS F6B 20q13 Fas L LIGHT NP Récepteur annexe de Fas L
Fas CD95, APO-1, APT-1 TNFRS F6 10q24.1 Fas L
Syndrome auto-immunité
Régulation de l’apoptose
Lymphoprolifération
OX40 CD 134, ACT 35,
TXGP1L TNFRS F4 1p36 OX 40 L Déficit de la réponse LT Fonctions LT
AITR GITR TNFRS F18 1p36.6 AITR L NP Régulation de l’apoptose
CD30 Ki-1, D1S166E TNFRS F8 1p36 CD30 L NP Marqueurs des cellules de Sternberg
HveA HVEM, ATAR, TR2,
LIGHT R TNFRS F14 1p36.3-p36.2 LIGHT LT a NP Récepteur de HSV (herpès virus)
4-1 BB CD137, ILA TNFRS F9 1-p36 4-IBBL NP Fonction LT
CD27 Tp55, S152 TNFRS F7 12p13 CD27L Déficit de la réponse LT Régulation des LT
TNFR1 p55R, CD120a,
TNFRGO, TNFAR TNFRS F1A 12p13.2 TNF a LTa Susceptibilité aux infections Régulation de la voie TNF
TNFR2 p75R, CD120b, TNFBR,
TNFR80, TNF-RII TNFRS F1B 1p36.3-p36.2 TNF a LTa Susceptibilité aux infections Régulation de la voie du TNF
LTbR TNFR2-RP, TNFCR TNFRS F3 12p13
LTa
LTb Susceptibilité aux infections Régulation de la voie TNF
LIGHT
RANK TRANCE-R TNFRS F11A 18q22.1 RANK L
Ostéopétrose
Régulation ostéolyse et lymphocytes
Défaut de développement LB
OPG Ostéoprotégrine
OCIF, TR1 TNFRS F11B 8q24
RANK L
Ostéopétrose Régulation ostéolyse
TRAIL
RACI CAML - 17p11
BLys
NP Activation des LB
APRIL
BCMA BCM TNFRS F17 16p13.1
BLys
NP Activation des LB
APRIL
DR3
TRAMP, APO-3, DDR3,
TR3, LARD, WSL-1,
WSL-LR
TNFRS F12 1p36.2 TWEAK NP Régulation de l’apoptose
DR4 Apo2, TRAILR-1 TNFRS F10A 8p21 TRAIL NP Activation et apoptose des L
DR5 KILLER, TRAIL R-2,
TRICK 2A, TRICK B TNFRS F10B 8p22-p21 TRAIL NP Activation et apoptose des L
DR6 TR 7 NP 6p21.1-p12.2 NP NP NP
DcR1 TRAIL R3, LIT, TRID TNFRS F10C 8p22-p21 TRAIL NP Régulation de l’apoptose
DcR2
TRUNDD
TNFRS F10D 8p21 TRAIL NP Régulation de l’apoptose
TRAIL R4
LT : lymphocytes T ; LB : lymphocytes B ; NP : non précisé ; IG : immunoglobulines.
14-013-A-40 Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique Appareil locomoteur
2
Synthèse et activité
du « tumor necrosis factor a »
La figure 2 résume les principales étapes de la régulation de la
synthèse de TNF a.
STIMULI INDUISANT LA SYNTHÈSE DE « TUMOR
NECROSIS FACTOR ALPHA »
Les facteurs qui induisent sa synthèse sont essentiellement des
facteurs bactériens et des stimuli immunologiques. Le principal
inducteur est le LPS (lipopolysaccharide) mais il y a d’autres facteurs
comme la staphylococcal enterotoxin B et la bacterial superantigen toxic
shock syndrome toxin 1. Les stimuli immunologiques sont des
cytokines (interleukine 1 [IL1], TNF a), des facteurs de croissance
(granulocyte - macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF),
macrophage colony - stimulating factor (M-CSF), le fragment FC des
immunoglobulines ou le ligand du CD40 (fig 3). D’autres facteurs,
en particulier la vitamine D, les microcristaux, les agressions
physiques comme la radiothérapie ont aussi un rôle inducteur.
SIGNALISATION INTRACELLULAIRE INDUISANT
LA SYNTHÈSE DE « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
Les différents stimuli induisant la synthèse du TNF a utilisent
principalement les voies de signalisation de NFjB et des mitogen
activated protein kinase (MAPK) [15, 50]. Les voies de signalisation
utilisées varient selon les stimuli et surtout les types cellulaires, mais
cette spécificité n’a été que très peu étudiée pour l’instant [97].
¦ Voie de « nuclear factor-jB » (fig 4)
La transduction du signal (signalisation) fait suite à la fixation du
stimulus sur son récepteur membranaire. Cette activation va agir
sur le nuclear factor jB (NF-jB) qui, à l’état basal, est « séquestré »
dans le cytoplasme des cellules non activées par des molécules
inhibitrices de la famille IjB (a, b, c...) [9, 135]. L’activation cellulaire
provoque une phosphorylation de l’inhibiteur IjB par un complexe
enzymatique appelé IjK stabilisé par une protéine découverte
récemment appelée NEMO (NF-jB essential modulator). IjB ainsi
phosphorylé libère NF-jB puis va être dégradé dans le protéasome.
Le NF-jB « libre » va transloquer dans le noyau où il va exercer son
rôle d’activateur de la transcription de nombreux gènes (sélectine,
Tableau II. – Ligands de la superfamille des TNF/TNF récepteurs.
Structure Synonymes Appellation
standard
Localisation
chromosomique Récepteurs Affections liées à une
mutation de cette structure Fonctions
EDA EDA1 NP Xp12-q13.1
EDAR Dysplasie ectodermale
anhydrotique
Formation dents,
XEDAR phanères et glandes sudoripares
CD40L IDM3, TRAP HIGM1,
CD154 Gp39 TNFS F5 Xp26 CD40 Déficit immunitaire avec
hyperIgM Coopération LT-LB
Fas L APT1 LG1 TNFS F6 1q23
Fas Syndrome auto-immunité
Régulation apoptose
DcR3 Lymphoprolifération
OX40L
Gp34
TNFS F4 1q25 OX40 Défaut réponse LT Régulation fonction LT
TXGP1
AITRL
TL6
TNFS F18 1q23 AITL NP Régulation apoptose
hGITRL
CD30L - TNFS F8 9q33 CD30 NP Régulation fonction L
VEGI TL1 TNFS F15 NP NP NP Régulation angiogenèse
LIGHT HVEM-L TNFS F14 NP
DcR3
NP NP
HVEL
LT BR
4-1BBL - TNFS F9 19p13.3 4-1BB Défaut de réponse LT Régulation fonction LT
CD27L CD70 TNFS F7 19p13 CD27 NP Régulation fonction LT
LTa TNFS F1 6p21.3
TNFR1
Défaut de réponse
immunitaire Régulation voies du TNF
TNFB TNFR2
LT HveA
LTBR
TNF
TNFA
TNFS F2 6p21.3
TNFR1
Défaut de réponse
DIF immunitaire Régulation voies du TNF
TNFR2
Cachectine
LTb
TNFC
TNFS F3 6p21.3 LTBR Défaut de réponse
immunitaire Régulation voies du TNF
p38
TWEAK
DR3L
TNFS F12 17p13 DR3 NP Régulation cytotoxicité (NK)
Apo3L
APRIL TALL-2 TNFS F13 17p13.1
TACI
NP Régulation activation LB
BCMA
BLyS
BAFF
TNFS F13B 13q32-34
TACI
THANK NP Régulation activation LB
BCMA
TALL 1
RANK L
TRANCE
TNFS F11 13q34
RANK Ostéopétrose
OPGL Régulation ostéolyse et lymphocytes
OPG Défaut de développement
ODF des LT-LB
TRAIL TNFS F10 3q26
DR4
NP Régulation apoptose
APO-2L DR5
TL-2 DcR1
DcR2
L : lymphocyte ; LT : lymphocytes T ; LB : lymphocytes B ; NK : cellules natural killer. NP : non précisé.
Appareil locomoteur Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique 14-013-A-40
3
integrin cellular adhesion molecule [ICAM], viral capside antigen
molecule [VCAM], interleukine 8 [IL8], synthétase du monoxyde
d’azote [iNOs], Cox-2, IL1 et TNF a...).
¦ Voies des « mitogen activated protein kinase » (fig 5)
La liaison du stimulus avec son récepteur va entraîner une
succession d’événements cytoplasmiques qui sont l’activation de
kinases qui vont activer d’autres kinases jusqu’à la synthèse d’un
facteur de transcription (activator protein 1 [AP-1]) [60, 126]. Le facteur
AP-1 qui comprend les différents membres de la famille Jun et Fos
(c-Jun, Jun B, Jun D, C-Fos, fos B, Fra-1, Fra-2) va induire la
transcription de nombreux gènes notamment ceux des cytokines (en
particulier du TNF) et des métalloprotéinases. Ces mécanismes
menant à l’activation d’AP-1 ont été décrits récemment de façon
détaillée dans des revues récentes [50, 151].
¦ Gènes du « tumor necrosis factor a »
Les TNF sont codés par des gènes polymorphiques situés sur le
chromosome 6 près des gènes human leucocyte antigen (HLA). Le
promoteur du TNF a des sites de fixation pour différents facteurs de
transcription en particulier, comme nous l’avons vu, pour NF-jB et
AP-1 mais également pour AP-2, nuclear factor of activated T-cell (NFAT),
Ets, FP-1, C/EBPb et cyclic adenosine monophosphate response
element (CRE) [91]. Ces différents facteurs de transcription peuvent
varier et interagir de façon différente selon le type de stimulus et le
type de cellules stimulées.
Le polymorphisme du promoteur du TNF a influence les capacités
individuelles de synthèse du TNF a. Cette constatation permet de
comprendre un certain nombre de phénomènes. À titre d’exemple,
la capacité de synthèse de grande quantité de TNF a est considérée
comme un critère de sévérité dans la polyarthrite rhumatoïde [148].
Dans un autre domaine Sahoo et al [121] ont observé que des greffés
rénaux « faibles producteurs » de TNF ont plus d’infections (45 %
des cas) que ceux qui en produisent des quantités normales (10 %
d’infections).
RÉGULATION POST-TRANSCRIPTIONNELLE
DE L’ACIDE RIBONUCLÉIQUE MESSAGER
DU « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
¦ Régulation post-transcriptionnelle pouvant se faire
à différents niveaux
Cette régulation semble particulièrement importante car elle permet
de « gérer » les besoins en TNF a de la cellule [4]. Quand une cellule
productrice de TNF a, comme les macrophages, est stimulée, la
transcription du gène des TNF est multipliée par trois alors que la
production d’ARN messager va l’être 100 fois et la synthèse de TNF
a 10 000 fois. Cette capacité d’amplification explique que le TNF a
soit l’élément majeur de l’immunité innée, particulièrement vitale
en cas d’agression aiguë.
¦ Rôle des séquences « adenosine-uridine rich
element » de l’acide ribonucléique messager (fig 6)
Les mécanismes qui régulent cette boucle d’amplification sont
essentiellement liés à des séquences de l’ARN messager qui vont
réguler sa localisation, sa dégradation et sa translation. Parmi ces
séquences régulatrices, celle appelée AURE (adenosine-uridine rich
element) semble particulièrement importante car elle règle la
dégradation et la translation de l’ARN du TNF a, mais également
d’autres cytokines et facteurs de croissance. L’importance de ces
séquences est démontrée par un modèle animal transgénique dont
l’ARN du TNF a n’a pas de séquence AURE (souris AURE -/-). Ces
animaux qui produisent du TNF a en excès développent des
TACE TACE
TNFa membranaire LT a (10%) LT b (90%)
LT b R
Lymphotoxines (LT) a-b
TNF solubles
(trimères)
TNF R1
(p55)
TNF R2
(p75)
ACTIVATION APOPTOSE
1 Tumor necrosis factor a (TNF a) (TNF a et lymphotoxines a et b) et leurs récepteurs.
Le TNF soluble est libéré par une métalloprotéase (TNF convertase enzyme ou
TACE) qui coupe son ancrage membranaire pour permettre la formation d’un trimère.
Cette forme soluble va alors se fixer sur les récepteurs TNF 1 (TNFR1) (p55 ou p60 =
poids moléculaire) présents sur de nombreuses cellules et TNFR2 (p75 ou p80 = poids
moléculaire) surtout présents sur les leucocytes et les cellules endothéliales. Le TNF a
membranaire peut se fixer directement sur les récepteurs TNFR1 et R2, sans être libéré
par l’enzyme (TACE). Le TNFa membranaire a une affinité supérieure pour le TNFR2
(p75) alors que le TNF a soluble a une affinité plus forte pour le TNFR1 (p55). Le LTb
est le seul à avoir un récepteur spécifique. Les récepteurs TNFR1 et R2 peuvent être libérés
sous forme soluble par un clivage protéolytique ou sécrèté après un épissage alternatif
de leurs acides ribonucléiques (ARN) messagers. Ces récepteurs solubles sont
des inhibiteurs physiologiques des TNF.
Stimulus
Activation
Apoptose
Récepteur
Cellule productrice de TNFa Cellule cible de TNFa
TACE
5
4
2
1
5'
3'
TNF
membranaire
Inhibiteurs
de TACE
TNF
soluble
noyau
ADN
Ribosomes
noyau
TNFa
immature
AURE
ARNm
3
TNF R
TNF R
Inhibiteurs de
la signalisation
Modulateurs
de la régulation
post-transcriptionnelle
Inhibiteurs de
la signalisation
Inhibiteurs du
TNFa
2 Différentes étapes de synthèse de libération et d’action du tumor necrosis factor a
(TNFa) : les cinq sites d’immuno-intervention anti-TNFa. 1. Immuno-intervention :
inhibiteurs de la signalisation. La régulation transcriptionnelle de la production de
TNFa se fait par la fixation sur le promoteur de différents facteurs de transcription. Les
deux voies principalement utilisées sont la voie de nuclear factor jB (NF-jB) et la voie
des mitogen protein acivated kinases (MAPK) (activator protein [AP-1]). Des inhibiteurs
de la signalisation (inhibiteur des MAPK ou de nuclear factor jB [NF-jB]) sont
développés. 2. Immuno-intervention : modulateur de la régulation post-transcriptionnelle
du TNF a La régulation post-transcriptionnelle de la production de TNF a
peut se faire par la régulation de la polyadénylation de l’acide ribonucléique (ARN)
messager ou par la régulation de la translation et de la dégradation de l’ARN messager
qui dépend des séquences adenosine-uridine rich element (AURE) capables de fixer des
protéines appelées AURE binding protein (TTP, TIA-1, TIAR…). La régulation posttranscriptionnelle
peut être modifiée en agissant sur ces protéines. 3. Immunointervention
: inhibiteurs des TACE . La régulation de la libération protéolytique du
TNF se fait par la métalloprotéinase TACE (TNF convertase enzyme) qui peut être inhibé.
4. Immuno-intervention : les Ac monoclonaux anti- TNF a et récepteur solubles
TNFR. La régulation de l’action cellulaire des TNF a membranaires et solubles se fait
par l’inhibition des formes biologiquement actives (TNF a soluble, TNF a membranaire)
par des Ac monoclonaux anti-TNFa ou des récepteurs TNF solubles (TNFR solubles).
5. Immuno-intervention : les inhibiteurs de la signalisation des messages induits
par le TNF a. La régulation de la signalisation induite par le TNF a via ses
récepteurs TNFR peut se faire en agissant sur les deux principales voies : la voie de
NF-jB et la voie des MAPK. Des inhibiteurs de la signalisation capables de bloquer les
MAPK ou NF-jB sont développés.
14-013-A-40 Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique Appareil locomoteur
4
arthrites chroniques et une maladie inflammatoire digestive [77]. Il
est intéressant d’observer que ces souris, croisées avec des souches
déficientes en lymphocyte Ts et Bs (souris SCIP), ne développent
pas de maladie digestive mais simplement des arthrites. Ainsi, dans
ce modèle, il semble que la cellule « arthritogène » soit le
macrophage, sécréteur de TNF a.
¦ Rôle des protéines « adenosine-uridine rich element
binding-protein » (fig 6)
La séquence AURE agit donc comme un stabilisateur et répresseur
translationnel de l’ARN du TNF a. Cet action semble liée à la
fixation de protéines spécifiques (TIA-1, TIAR, tristetrapolin [TTP],
Hel-N1, HuR AUF1) appelées AURE binding-protein (AUBP) qui
agissent par différents mécanismes [54] :
– la TTP est une AUBP qui facilite la dégradation de l’ARN
messager du TNF a spécifiquement macrophage. Les souris
déficientes en TTP puis hyperexpriment le TNF a et son ARN
développent un tableau associant une cachexie, des arthrites et des
signes d’auto-immunité ;
– les protéines TIA-1 et TIAR, qui sont presque homologues,
agissent comme des régulateurs translationnels [54, 115]. Les souris
déficientes en TIA-1 ou TIAR ont des macrophages capables de
sécréter de grandes quantités de TNF lors de la stimulation par le
LPS. Ces protéines dont la structure est proche de certaines
ribonucléoprotéines (hnRNP) peuvent faciliter le transfert
nucléocytoplasmique des ARN.
Ainsi, à l’état basal (non activé), la séquence AURE fixe des protéines
AUBP qui agissent en « bloquant » l’ARN messager du TNF. Lors
de l’activation de la cellule, ce « blocage » est levé par des
mécanismes qui restent à élucider. Il a été montré récemment que
l’activité de protéines TIA-1 et TIAR peut être inhibée par leur
phosphorylation par la MK2 (kinase) de la voie de p38 [55, 158].
MÉCANISMES DE LIBÉRATION DU « TUMOR NECROSIS
FACTOR A » MEMBRANAIRE PAR LA « TUMOR
NECROSIS FACTOR CONVERTASE ENZYME »
Le précurseur cytoplasmique du TNF a est exprimé à la membrane
cellulaire sous la forme d’un précurseur de 26 kDa [23, 104]. C’est la
protéolyse (shedding) de cette forme membranaire par une enzyme
appelée TACE qui va libérer des monomères de TNF a (17 kDa) qui
vont se regrouper en complexes trimoléculaires actifs.
ACTIONS DU « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
SUR LES CELLULES CIBLES
¦ Fixation du « tumor necrosis factor a »
sur ses récepteurs « tumor necrosis factor » R1 et 2
L’action du TNF a débute par sa fixation sur son récepteur
membranaire présent sur les cellules cibles. Jusqu’à présent, il était
admis que cette fixation était nécessaire pour induire la trimérisation
de trois monomères de ce récepteur, le rendant ainsi fonctionnel.
Récemment, il a été démontré qu’avant la fixation de son ligand, le
récepteur pouvait s’assembler en trimère par le domaine N-terminal
des régions extracellulaires des récepteurs TNFR1 et 2 appelé PLAD
(pre-ligand binding assembly domain) [31]. Cet assemblage semble avoir
un rôle fonctionnel indispensable.
Transcription
ADN TNFa
LPS
ICC TNF
CD14/TOLL R
RFc
CD40L
CD40
MAPK
RIP1
TNFR
MEKK 1
IKK complexe
NF-KB NIK
IKB/NF-KB
NF-KB
Stabilisation
ARNm TNFa
ERK JNK P38
AP-1 (jun - Fos)
TRAF2-5
TRADD
3 Mécanismes de signalisation permettant la synthèse de TNF a. 1. L’activation de
différents récepteurs cellulaires (CD14/Toll R, Fc, CD40, TNFR) induit, par leurs ligands
respectifs (LPS, ICC, CD40L, TNF a), des phénomènes de signalisation intracellulaire
aboutissant à la transcription des gènes du TNFa via les deux principales
voies, c’est-à-dire la voie de NF-jB et la voie des mitogen activated protein kinases
(MAPK). 2. L’activation de la voie de nuclear factor jB (NF-jB) se fait via TRAF 2-5
et RIP qui déclenchent la cascade par une phosphorylation du complexe IKK par NIK
(NF-jB inducing kinase). 3. L’activation des MAPK se fait essentiellement par l’induction
de la cascade de phosphorylation par MEKK1 qui agit essentiellement sur JNK.
D’autres MAPKKK (autre que MEKK1) interviennent certainement. 4. Les facteurs de
transcription NF-jB et AP-1 activent le gène du TNF a, mais la voie des MAPK, notamment
p38, intervient aussi en jouant sur les phénomènes post-transcriptionnels de
stabilisation-dégradation de l’ARN du TNF a (cf fig 6).
AP-1 : activator protein 1 ; CD 40 L : CD 40 ligand ; ERK : extracellular signal regulated
kinase ; ICC : complexes immuns circulants ; IKK : IKB kinase ; JNK : c Jun
N-terminal kinase ; LPS : lipopolysaccharide (bactérien) ; MAPK : mitogen-activated
protein kinase ; MEKK1 : mitogen-activated protein external signal-regulated kinase
kinase 1 ; NF-jB : nuclear factor jB ; NIK : NF-jB inducing kinase ; RFc : récepteur
du fragment Fc des immunoglobulines ; RIP : receptor interacting protein ; TNFR : récepteur
du TNF ; TOLL R : Tol like receptor ; TRADD : TNF receptor associated death
domain ; TRAFF : TNF receptor associated factor.
P
TNFa
IL-1
LPS, Tax
Stimulation
Récepteur
IKK1
IKB IKB
IKK2
NEMO
Complexe IKK
P
NF-KB
Noyau NF-KB
50 65 50 65
Libération de
NF-KB dans le noyau
Activation des gènes (TNFa, IL1, Cox-2 ...)
Ubiquination
par des ligases
des ubiquitines
(E1, 2, 3) puis
dégradation
de IKB dans le
protéasome
4 Voie du nuclear factor jB (NF-jB). IKB : NF-KB est séquestré dans le cytoplasme
des cellules non stimulées par des molécules inhibitrices de la famille IKB (a, b, e…).
La stimulation cellulaire via un récepteur provoque une phosphorylation de IKB par un
complexe enzymatique stabilisé par une protéine NEMO : le complexe IKK. IKB phosphorylé
est ubiquiné par des ligases (ligases des ubiquitines) qui catalysent la fixation
de ces ubiquitines sur IKB. Ce complexe ainsi ubiquiné sera alors dégradé dans le protéasome,
ce qui libère NF-KB qui va alors passer dans le noyau pour activer la transcription
de nombreux gènes (E sélectine, integrin cellular adhesion molecule [ICAM],
viral capside adhesion molecule [VCAM], interleukine 8 [IL8], synthétase inductible
du monoxyde d’azote [iNOs], Cox 2, IL1, tumor necrosis factor a [TNF a]…).
IKK : IKB kinase ;NEMO : NF-jB essential modulator ; NF-jB p50 et p65 : deux fractions
de NF-jB.
Appareil locomoteur Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique 14-013-A-40
5
¦ Activation (ou signalisation) cellulaire induite
par le « tumor necrosis factor a »
La fixation du TNF a sur son récepteur va aboutir soit à l’activation
des voies d’apoptose, soit à l’activation des voies de la transcription
de gènes impliqués dans l’immunité et l’inflammation (fig 7) [2, 49, 85].
L’activation des récepteurs TNFR1 et R2 peut induire le recrutement
intracellulaire de différentes protéines qui vont activer les voies de
NF-jB, des MAPK ou des caspases [106].
Les mécanismes de cette activation, qui dépend de différentes
protéines « adaptatrices » recrutées par les TNFR, sont résumés dans
la figure 7. Une revue récente [15] décrit avec précision le rôle de
toutes les protéines intervenant dans la cascade de la signalisation.
– L’activation des voies de NF-jB et des MAPK se fait par la
stimulation des TNFR1 et 2 :
– l’activation de TNFR2 se traduit par le recrutement de TRAF2
qui lui-même recrute TRAF1. TRAF2 (qui peut être substituée par
TRAF5) est l’intermédiaire clef de la signalisation permettant
d’activer la voie de NF-jB et la voie des MAPK [106] ;
– l’activation de TNFR1 se traduit d’abord par le recrutement de
TNFR associated death domain (TRADD) qui lui-même peut
recruter TRAF2, les protéines RIP1, 2 et 3.
– L’activation des voies de MAPK et de NF-jB aboutit à la
transcription de nombreux gènes (IL1, IL6, IL8, IL18, sélectine,
ICAM, VCAM, MCP1, interféron c, transforming growth factor (TGF)
b, I-Nos, Cox-2...) mais aussi du TNF a lui-même.
Stimulus
Récepteurs
Protéines G
Protéines
intracellulaires
MEKK 1-2-3-4
MEK 1/2/5
ERK 1-5
MEK 4/7
JNK 1-3
MEK 3/6
P38 a-d
Noyau
AP-1
(c Jun - C Fos)
Gènes
inductibles
Stimulus
Protéines G
(Ras-Rac)
MAPKKK
MAPKK
MAPK
Gènes
cibles
5 Les 3 voies des MAP (mitogen-activated protein) kinases : ERK (1 à 5), JNK, p38
(a à d). 1. L’activation du récepteur cellulaire induit le recrutement de protéines intracellulaires
qui vont induire la cascade de phosphorylation via une MAPKKK (MAPK).
Par exemple, si l’activation est induite par le TNF a ces protéines intracellulaires sont
TRADD, TRAF et RIP (fig 7). 2. La cascade de phosphorylation via les kinases
(MAPKK, MAPK), se fait par 1, 2 ou 3 voies selon le stimulus et le type de cellule. Par
exemple, si le stimulus est le TNFa, la signalisation des MAPK se fait par JNK et p38.
3. Les MAPK aboutissent à l’activation assez complexe du facteur de transcription
AP-1 qui est un groupe hétérogène de dimères de transcription comprenant surtout différentes
sous-unités : Fos, Jun, ATF…
AP-1 : activator protein 1 ; ERK : extracellular signal-regulated kinase ; JNK : c Jun
N-terminal kinase ; MAPK : mitogen activated protein kinase ; MEK : mitogenactivated
protein external signal-regulated kinase ; TRADD : TNF receptor associated
death domain ; TRAFF : TNF receptor associated factor, RIP : receptor integrated protein.
5'UTR 3'UTR
ADN TNFa
État basal
5'
X CPE/APE
AUUUA ARN TNFa
Polyadénylation
TIAR/TIA-1
action « silencer »
5' AURE
X AURE CPE/APE
Activation ARN TNFa
cellulaire
TIAR/TIA-1
stop action « silencer »
MK 2 (P38)
AUUUA
P
6 La régulation post-transcriptionnelle du tumor necrosis factor a (TNF a). Cette
régulation dépend des séquences AURE de l’ARNm de TNF qui provoque, à l’état basal,
une stabilisation ou une dégradation de cet ARN dans le cytoplasme (dans le protéasome).
En cas d’activation cellulaire, le besoin en TNF a va entraîner une inactivation
de ces séquences AURE, ce qui va se traduire par une synthèse massive de TNF a
par la cellule.A`
l’état basal, la régulation de ces séquences AURE semble liée à la fixation
de protéines régulatrices AURE appelées AURE BP (adenosine uridin rich elements
binding protein) : TIA-1, TIAR, TTP, Hel-N1, HUR, AUF1. Lors de l’activation
cellulaire, la phosphorylation de ces protéines, notamment par des kinases de la
voie P38 (MK2), inhibe leur action. Ainsi, il n’y aura plus de stabilisation ou de dégradation
par les séquences AURE de l’acide ribonucléique (ARN)m du TNF a qui sera
alors libéré en grande quantité.
TNFa soluble
FLAME
TNF R1
TRADD SODD
TNFa
membranaire
TNF R2
Caspase 8
RIP1-2 TRAF2-5
TRAF1 TRAF6
TRAF2
TRAF1
ACTIVATION GÉNIQUE
A20
c IAPs
IKK/IKB/NF-KB
NF-KB AP-1 (Jun - Fos)
MAPKs (JNK, P38)
APOPTOSE
FADD
RIP3
7 Voies de signalisation du tumor necrosis factor a (TNFa) - récepteur du TNF a
(TNFR). L’action du TNFa via ses récepteurs TNFR 1 et 2 peut avoir deux conséquences
pour la cellule :
- l’apoptose via TRADD®®FADD + RIP3®®caspase 8 ;
- l’activation via TRAFF et RIP 1-2 de différents gènes (TNFa, IL1, métalloprotéinase,
iNOs, Cox 2, ICAM,VCAM1) par les facteurs de transcription NF-jB et AP-1 (voies
des mutagen activated protein kinase [MAPK]) :
- les TRAF 1 à 6 : TRAF 1 est recruté par TRAF2 et amplifie le phénomène ; TRAF 2
joue un rôle clef dans les cascades de NF-KB et surtout des MAPK (JNK et p38) ;
TRAF 5 peut se substituer à TRAF 2 ; TRAF 6 peut activer la voie NF-KB en facilitant
l’ubiquination de IKB ;
- les RIP 1, 2, 3 : RIP 1 est un effecteur essentiel dans l’activation de NF-KB par
TNFR1 mais n’intervient pas de façon significative dans l’activation des MAPK ; RIP
2, 3 peuvent se substituer à RIP1 dans l’activation de la voie NF-jB mais RIP3 peut
aussi induire l’apoptose. L’activation de NF-jB via RIP et TRAF 2 (ou 5) aboutit à la
synthèse de C IAPS qui inhibe l’activation des caspases et donc inhibe l’apoptose.
D’autres facteurs de régulation (SODD, peptide A20, FLAME...) existent.
AP-1 : activator protein 1 ; c IAPs : cellular inhibitors of apoptosis ; FADD : Fas associated
death domain ; IKK : IKB kinase ; JNK : c Jun N-terminal kinase ; MAPK : mitogen
activated protein kinase ; NF-jB : nuclear factor jB ; RIP : receptor interactive
protein ; SODD : silencer of death domain ; TRADD : TNFR associated death domain
; TRAF : TNFR associated factor ; FLAME : FADD-Like antiapoptotic molecule
; RIP : receptor integrative protein ; iNOS : synthétase inductible du monoxyde
d’azote ; ICAM : integrin cellular adhesion molecule ; VCAM : viral capside adhesion
molecule.
14-013-A-40 Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique Appareil locomoteur
6
– L’induction de l’apoptose est liée à l’activation du TNFR1. Seule
l’activation du TNFR1, essentiellement par le TNF a soluble ou la
lymphotoxine a, peut induire l’apoptose par la formation d’un
complexe intracellulaire TRADD (TNFR-associated death domain) -
FADD (fas associated death domain) qui va activer la voie des caspases
8 et 10 [67, 161].
– Plus rarement, l’activation des TNFR pourrait induire une
destruction cellulaire non via une apoptose, mais par l’induction
d’une véritable nécrose indépendante de l’activation des caspases.
Le meilleur exemple actuel est le virus de la vaccine qui possède un
inhibiteur des caspases, ce qui explique que les cellules qu’il infecte
deviennent résistantes à l’apoptose. Malgré cela, le TNF a est
capable de détruire ces cellules infectées par l’induction d’une
véritable nécrose [81].
Mécanismes de régulation
de la synthèse et de l’activité
du « tumor necrosis factor a »
RÉGULATION DE LA SYNTHÈSE
· Différents mécanismes de régulation non spécifiques sont mis en jeu,
en particulier via la synthèse de nucléotides cycliques (acide adénosine
monophosphorique cyclique [AMPc], guanosine monophosphate
cyclique [GMPc]) qui sont capables d’interférer avec les facteurs de
transcription du TNF a. Schématiquement, la synthèse de TNF a est
inhibée par l’AMPc et augmentée par le GMPc intracellulaire.
· Les prostanoïdes interfèrent particulièrement avec la synthèse de
TNF a. La prostaglandine (PG) E2, mais aussi la PGI2 (prostacycline)
sont capables d’avoir un effet anti-inflammatoire en bloquant la
synthèse duTNFa.Ce rôle anti-TNF a de la PGE2 a été déterminé dans
des modèles expérimentaux de colite, car il semble que, contrairement
à la muqueuse gastrique, la muqueuse intestinale soit un site de
synthèse du TNF a. Ainsi, un anti-inflammatoire non stéroïdien
(AINS), qui bloque la synthèse de PGE2, va induire la synthèse deTNF
a muqueux, favorisant ainsi l’apparition de lésions intestinales. Il est
d’ailleurs intéressant d’observer que chez l’animal, l’utilisation
préalable d’un anti-TNF a réduit la toxicité intestinale des AINS
(indométacine) [19, 72]. Différents mécanismes expliquent cet effet anti-
TNF a des prostanoïdes :
– les PGE2 et PGI2, dont la synthèse est induite par le TNF, exercent
un rétrocontrôle négatif, inhibant la synthèse de TNF a en
augmentant la concentration intracellulaire en AMP cycline ;
– la PGE2 induit aussi la synthèse d’IL10 qui va avoir une double
action anti-inflammatoire [133].
· L’IL10 va exercer une action anti-inflammatoire en inhibant l’activité
macrophagique.
· l’IL10 favorise la formation de prostaglandine à cyclopenténone
(PGD2) au détriment de la synthèse de PGE2. Ainsi, cette PGD2 et son
dérivé, la 15-désoxy-D 12-14 PGJ2, vont exercer un effet antiinflammatoire
démontré dans le modèle d’injection intrapleurale de
carraghénine. Ces prostaglandines à cyclopenténone induisent la
répression des gènes « pro-inflammation » (iNOs, TNF a) des
macrophages activés en inactivant les principaux facteurs de
transcription (signal transducers and activators of transcription 1 [STAT-
1], AP-1, NF-jB) [140]. Cette inhibition des facteurs de transcription
s’explique par le fait que la 15-désoxy-D 12-14 PGJ2 se fixe sur son
récepteur nucléaire appelé peroxisome proliferator-activated receptor c
(PPAr c). PPAR c, produit par les macrophages, va inhiber les activités
transcriptionnelles de facteurs comme NF-jB et AP-1, expliquant qu’il
est considéré comme l’un des plus puissants régulateurs
physiologiques de la réaction inflammatoire.
· Récemment, il a été démontré que l’apolipoprotéine A1 (qui
s’associe au high density lipoprotein [HDL] cholestérol) inhibe
l’inflammation monocytaire et en particulier la synthèse de TNF a.
Cette inhibition peut être liée à une action spécifique directement via
un récepteur monocytaire ou plus vraisemblablement par une
inhibition de l’activité monocytaire par les lymphocytes T [64].
RÉGULATION DE LA SIGNALISATION
INTRACELLULAIRE
Différents processus de régulation de la signalisation intracellulaire,
surtout de l’apoptose, ont été décrits (fig 7) [2, 67].
· La BRE (brain-reproductive) est une protéine surtout synthésée dans
le cerveau et le système reproducteur qui va inhiber l’activation de
NF-jB via le TNFR1.
· Le SODD (silencer of death domain) est un peptide qui se fixe sur le
segment intracellulaireDDdu TNFR1. Il inhibe ainsi l’activation de ce
récepteur, en particulier le signal d’apoptose.
· TNFR associated factor-2 (TRAF-2) recruté par l’activation des TNFR
est capable de réguler la production deTNFacommele suggère l’excès
de synthèse de TNF a chez les souris déficientes en TRAF2 [106].
· Le peptide A20 interagit avec TRAF2, protégeant ainsi la cellule de
l’apoptose induite par le TNF a. Sa synthèse est induite par le TNF a,
suggérant qu’il participe à un autocontrôle dépendant du TNF a [79].
· Les inhibitor of cellular apoptosis (cIAP) et les inhibitor of caspase
activated DNase (ICAD) sont des peptides qui inhibent aussi l’apoptose
en bloquant les caspases 3, 7 et 9.
· FADD-like antiapoptotic molecule (FLAME) et FLIP (FLICE [caspase
8] inhibitory protein), la sentrin et l’ankyrin sont aussi des inhibiteurs
de l’apoptose induite par le TNF a via le TNFR1.
Ainsi, la plupart de ces protéines régulatrices sont spécifiques des
voies du TNF a et ont surtout pour rôle de réguler l’apoptose
induite par le TNF a.
RÉGULATION DE LA LIBÉRATION DES FORMES
SOLUBLES DU « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
ET DE SES RÉCEPTEURS
La forme soluble de TNF a est libérée par une métalloprotéinase, la
TACE qui fait partie de la famille ADAM (A disintegrin and a
metalloproteinase-containing enzyme). TACE, appelée aussi ADAM-
17, n’est pas la seule enzyme qui clive le TNF a car les matrix
metalloproteinase 7 (MMP-7), MMP-14, MMP-17 et ADAM-10 sont
aussi capables de le faire [52]. Les phénomènes régulant l’activité de
ces enzymes protéolytiques sont mal connus mais ces enzymes
semblent avoir un rôle majeur dans le développement, comme le
suggère la létalité des souris déficientes en TACE [104].
Les récepteurs du TNF sont aussi libérés de la membrane par des
enzymes protéolytiques. La TACE semble intervenir dans la
libération du TNFR2 soluble. Ces récepteurs solubles sont les
principaux inhibiteurs physiologiques du TNF a. Ainsi, leur
concentration sérique auto-anticorps anti(TNFa et anti-THFR est
parallèle à celle du TNF a [70].
Dans le système TNF/TNFR, il ne semble pas exister d’autoanticorps
naturels anti-TNF a et/ou anti-TNFR participant aux
phénomènes de régulation.
RÔLE PHYSIOLOGIQUE
DU « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
Le TNF a est la cytokine clef dans la défense immunitaire innée.
C’est l’un des premiers remparts, en particulier contre les agressions
microbiennes [21].
RÔLE DE « DÉFENSEUR »
L’action physiologique du TNF a se caractérise par une action sur
de multiples cibles tissulaires et cellulaires dont l’objectif commun
est la défense de l’organisme (fig 8). Cette défense « tous azimuts »
se traduit par :
– 1. une action centrale sur la thermorégulation se traduisant par de
la fièvre ;
Appareil locomoteur Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique 14-013-A-40
7
– 2. la synthèse de protéines d’inflammation (CRP) d’origine
hépatique via l’IL6 ;
– 3. le recrutement de cellules dans les sites inflammatoires en
augmentant l’expression des molécules d’adhésion endothéliales et
cellulaires (ICAM-1, VCAM-1, sélectines), et des chémokines
(MCP-1, IL8...) directement ou par des mécanismes de
costimulation ;
– 4. l’activation des monocytes et des macrophages pour amplifier
la réaction anti-infectieuse ;
– 5. la libération de molécules de la « défense immédiate » (radicaux
libres, monoxyde d’azote [NO], métalloprotéinases) par les
neutrophiles, les cellules épithéliales, les chondrocytes... ;
– 6. l’induction de l’apoptose des cellules infectées ;
– 7. l’activation de la transcription de différentes cytokines proinflammatoires
(TNF a, IL1, IL6) et de facteurs de croissance (GMCSF)
pour amplifier la réponse anti-infectieuse. Le TNF a joue un
rôle d’autoactivation puisqu’il induit sa propre synthèse ;
– 8. l’activation du système immunitaire adaptatif (lymphocyte T,
B).
Pour préciser ce rôle de défense, les études de souris déficientes en
TNF et en TNFR1 ont montré qu’elles sont partiellement résistantes
au choc endotoxémique (LPS) mais succombent aux infections à
germes intracellulaire, notamment à la Listeria monocytogenes [16, 93,
112, 114, 147]. Chez les patients (polyarthrite rhumatoïde [PR] et maladie
de Crohn) traités par anti-TNF, il a été observé une augmentation
des infections, en particulier des infections opportunistes à germes
intracellulaires comme la tuberculose [74].
RÔLE DANS LE DÉVELOPPEMENT
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Le TNF a permet aussi la mise en jeu de l’immunité adaptative mais
il ne semble pas intervenir de façon majeure dans le développement
du système immunitaire lymphoïde comme le montre l’étude des
souris déficientes en TNF et TNFR1 et 2 [46, 112]. Néanmoins, en
l’absence de TNF a, on observe un défaut de formation des follicules
lymphoïdes dans les organes lymphoïdes secondaires (probablement
par défaut de la synthèse des protéines chémoattractantes) [105] et un
défaut de formation des granulomes en réponse aux mycobactéries.
En revanche, contrairement au TNF a, les lymphotoxines a-b
semblent jouer un rôle critique dans la formation et le
fonctionnement des organes lymphoïdes [120, 159].
AUTRES RÔLES PHYSIOLOGIQUES
Le rôle du TNF a dans d’autres phénomènes physiologiques comme
l’angiogenèse et l’embryogenèse est discuté. Ces actions potentielles
sont à prendre en compte dans l’utilisation des thérapeutiques
anti-TNF.
Le TNF a est donc un défenseur et un régulateur qui excercent
différentes fonctions physiologiques, comme l’illustre la description
de son rôle bénéfique dans le processus de remyélinisation [6] et de
contrôle de l’inflammation hépatique [157]. Le TNF a peut devenir
pathogène dans différentes circonstances que nous allons décrire.
« Tumor necrosis factor a »
en pathologie
RÔLE DU « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
DANS LES AFFECTIONS HUMAINES
Le TNF a peut être détecté parfois en quantité importante dans des
circonstances très diverses comme les infections (septicémie,
méningite bactérienne, accès palustres), certaines maladies autoimmunes
(PR, maladie de Crohn), la réaction du greffon contre
l’hôte, la sarcoïdose, les lésions tissulaires aiguës (syndrome de
détresse respiratoire, infarctus du myocarde, insuffisance hépatique
aiguë), mais également lors de différents traitements (IL2, anticorps
anti-CD3, hémodialyse) [21, 45].
Schématiquement, le TNF a joue un rôle dans la pathologie humaine
dans deux circonstances différentes :
– dans les situations de défense à une agression aiguë, la production
massive et « immédiate » de TNF a va se traduire par des
phénomènes tissulaires qui peuvent être irréversibles dans les
formes les plus sévères : syndrome de détresse respiratoire, nécrose
intestinale, nécrose tubulaire rénale, coagulation intravasculaire
disséminée. Ces situations traduisent les « débordements » du
système de défense qui répond de façon « massive » à l’agresseur ;
– dans d’autres situations plus « chroniques » la production non
contrôlée de plus faibles doses de TNF va se traduire par des effets
systémiques et des effets locaux (« intraorgane ») dans certaines
affections inflammatoires chroniques comme la polyarthrite
rhumatoïde ou la maladie de Crohn mais aussi dans beaucoup
d’autres situations : la sclérose en plaques, la maladie d’Alzheimer,
les accidents vasculaires cérébraux. L’origine de cette production
« inappropriée » de TNF a n’est pas connue et probablement
différente selon les affections.
Dans certains cas, elle pourrait être la conséquence d’une agression
exogène (microbienne) chronique ou récurrente survenant chez des
sujets qui ont la particularité de produire de plus grandes quantités
de TNF (polymorphisme génétique) ou qui ne sont pas capables de
réguler la synthèse d’inhibiteur physiologique (TNFR soluble). À
titre d’exemple, il a été observé, dans la maladie de Crohn, des
mutations de gènes codant pour les récepteurs du LPS bactérien.
Chez la souris, la maladie intestinale semble liée à des mutations du
gène des Toll-like récepteur 4, récepteur spécifique du LPS. Chez
l’homme, il a été démontré récemment des mutations du gène
NOD2 qui est un récepteur cytosolique pour le LPS capable d’activer
NF-jB [62, 108].
Dans d’autres situations, c’est une anomalie génétique bien
caractérisée qui entraîne une dérégulation du contrôle du TNF a
comme l’illustre une affection génétique appelée TRAPF (TNF
receptor associated periodic fever). Il s’agit d’une affection systémique
caractérisée par des épisodes fébriles récurrents, liée à des mutations
dominantes du gène de TNFR1. Certaines de ces manifestations
cliniques sont améliorées par un traitement par TNF récepteur
soluble (étanercept) [43].
« TUMOR NECROSIS FACTOR a »
DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
La PR est donc l’un des meilleurs exemples pour discuter le rôle
délétère du TNF a comme le résume le tableau III [18, 40, 75, 76, 90, 123, 154].
Chez l’homme et dans les modèles animaux de PR, les anti-TNF a
ont démontré une efficacité parfois spectaculaire en agissant sur les
lésions articulaires, suggérant une action du TNF a dans les
phénomènes de destruction ostéocartilagineuse [14, 82, 83]. En
TNFa
Cellules
endothéliales
Cerveau
Foie
Adipocyte
Myocytes
Fibroblastes
Ostéoclastes
Chondrocytes
Monocytes
Macrophages
PNN
LT
LB
8 Différentes cibles cellulaires et tissulaires du TNF a. Le tableau III résume toutes
les actions cellulaires du TNF a, expliquant son rôle physiologique et parfois pathologique.
Le TNF a intervient aussi dans l’embryogenèse.
14-013-A-40 Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique Appareil locomoteur
8
particulier, il est intéressant d’observer que le TNF a peut activer les
ostéoclastes en synergie avec RANK ligand (un autre membre de la
famille des TNF a). Il a été démontré récemment que
l’ostéoprotégérine (l’inhibiteur naturel du système RANK) est
capable de réduire l’apparition des érosions osseuses chez des souris
transgéniques par le TNF a [118]. Néanmoins, il a été observé que cette
ostéolyse pouvait aussi apparaître indépendamment de RANK
ligand. En effet, l’injection de TNF a à des souris déficientes en
RANK/RANK ligand induit aussi l’apparition d’une ostéolyse.
Malgré tous ces arguments, on observe que 30 % des PR ne
répondent pas aux anti-TNF a, ce qui suggère qu’il existe des
modèles d’inflammation synoviale mettant en jeu d’autres
médiateurs, comme par exemple l’IL1, l’IL15, l’IL17 ou l’IL18 [30, 53, 61,
149]. En effet, l’étude récente de modèle murin d’arthrite au collagène
chez des souris déficientes en TNF a démontré qu’il existait
probablement des mécanismes inflammatoires TNF a
indépendants [28]. De même, un modèle d’arthrite a montré que le
TNF a intervenait dans les phénomènes inflammatoires, mais que
l’évolution destructrice semble liée à l’IL1 [69, 146].
« TUMOR NECROSIS FACTOR a » DANS LES AUTRES
AFFECTIONS RHUMATISMALES
Récemment, les anti-TNF a ont aussi démontré leur efficacité dans
le rhumatisme psoriasique [96, 110], dans les spondylarthropathies [25,
128] et dans l’arthrite chronique juvénile [87].
Ces résultats thérapeutiques suggèrent le rôle clef de cette cytokine
dans de nombreuses arthropathies inflammatoires. Dans ces
affections, le TNF a peut agir, en particulier par l’induction puissante
de chémokines (IL8...) capables d’attirer les polynucléaires
neutrophiles ou d’agir par d’autres mécanismes comme dans la PR.
« TUMOR NECROSIS FACTOR a » DANS LES AUTRES
AFFECTIONS AUTO-IMMUNES
¦ Rôle du « tumor necrosis factor a »
L’influence du TNF sur le système immunitaire est complexe car
c’est une cytokine aux actions multiples, comme nous l’avons vu
dans le paragraphe consacré à la polyarthrite rhumatoïde.
Schématiquement, on peut distinguer deux modes d’action
expliquant son rôle dans de nombreuses maladies auto-immunes :
– le TNF a est un immunomodulateur qui régule l’éducation
thymique, mais également la prolifération (apoptose) des
lymphocytes T périphériques [34]. Le TNF a est donc susceptible de
moduler les populations lymphocytaires autoréactives.
Expérimentalement, l’administration d’anti-TNF a dans des modèles
comme les souris NOD ou certaines souris lupiques (NZB ´ NZW)
(F1) exacerbe les phénomènes d’auto-immunisation [34, 139] ;
– le TNF est aussi l’un des principaux agents effecteurs de la
réaction cytokinique inflammatoire des maladies auto-immunes. Il a
en particulier la capacité d’induire la synthèse d’enzymes
responsables de la dégradation tissulaire dans de nombreuses
affections. Cela a été démontré non seulement dans la PR, la maladie
de Crohn ou la sclérose en plaques, mais aussi dans des affections
auto-immunes comme le lupus ou le syndrome de Gougerot-
Sjögren. De nombreuses études ont démontré la production de TNF
à taux élevé, en particulier dans les lésions rénales lupiques [51, 59, 95,
139]. Seuls certains modèles de lupus murins (NZB ´ NZW) (F1)
semblent moins dépendants du TNF a. Dans le syndrome de
Gougerot-Sjögren, le TNF a semble aussi jouer un rôle clef en
induisant la synthèse de métalloprotéinases dans les glandes
salivaires [10, 113]. Il est intéressant d’observer que ce phénomène de
destruction glandulaire enzymatique peut être bloqué par
l’utilisation d’anti-TNF a dans des modèles expérimentaux [142].
Tableau III. – Modulations biologiques induites directement ou indirectement (via l’IL1) par le TNF a dans le modèle de la polyarthrite
rhumatoïde.
1. Augmente l’expression des adhésines (sélectines, ICAL-1, VCAM-1) et des chémokines (IL-8, MCP-1, RANTES)
- modifie le trafic cellulaire en augmentant la migration intrasynoviale de polynucléaires neutrophiles et de lymphocytes
- facilite la formation de granulomes synoviaux (MCP-1)
2. Augmente l’expression des facteurs d’angiogenèse (VEGF, PAF, NO, VCAM-1 soluble)
- facilite la néoangiogenèse synoviale
3. Augmente l’expression des cytokines et facteurs de croissance pro-inflammatoires et réduit l’expression des cytokines anti-inflammatoires
- surexpression de l’IL1b, IL6, IL18, M-CSF, GM, CSF, LIF
- sous-expression de l’IL10 et IL4
4. Augmente l’expression des médiateurs de l’inflammation (PGE2, NO, PAF, radicaux libres, leucotriènes...)
- module les phénomènes primaires de l’inflammation : vasodilatation, perméabilité, chimiotactisme, angiogenèse
- provoque les lésions tissulaires
5. Modulation de la coagulation par une action sur la formation de thrombine et la fibrinolyse
- effet globalement procoagulant
6. Modulation de l’hématopoïèse par une action directe et via les cytokines et les facteurs de croissance
- anémie
- thrombocytose
- polynucléose
7. Facilite la prolifération des synoviocytes fibroblastiques
- augmente le pannus synovial
8. Induit la chondrolyse
- inhibe la synthèse de la matrice extracellulaire par les chondrocytes
- augmente la synthèse intra-articulaire de MMP de type collagénase (MP-1) gélatinases (MMP-2 et 9) et stromélysine 1 (MMP-3)
9. Induit l’ostéolyse
- inhibe la synthèse de la matrice extracellulaire par les ostéoblastes
- active l’ostéoclasie via l’IL6
- active l’ostéoclasie via le système RANK//RANK ligand
10. Actions systémiques par interférence avec la protéolyse, la lipolyse, le métabolisme hépatique et la thermorégulation hypothalamique
- anorexie - cachexie
- synthèse des protéines de l’inflammation hépatique
- fièvre
ICAM-1 : integrin cellular adhesion molecule ; GM-CSF : granulocyte-macrophage colony stimulating factor ; MCP-1 : monocyte chemoattractant protein-1 ; M-GSF : macrophage colony-stimulating factor ; MMP : métalloprotéinase ; NO : oxyde
nitrique ; PAF : platelet activating factor ; PGE2 : prostaglandine E2 ; RANTES : regulated on activation normal T cell expressed and secreted ; VCAM-1 : viral capside adhesion molecule; VEGF : vascular endothelial growth factor.
Appareil locomoteur Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique 14-013-A-40
9
¦ Efficacité des « anti-tumor necrosis factor a »
dans les maladies auto-immunes : certitudes, espoirs
et résultats discordants
– Dans la sclérose en plaques et les modèles murins, en particulier
l’encéphalite expérimentale allergique (EAE), les résultats sont
discordants. Dans l’EAE, les lésions cérébrales semblent induites par
le TNF a et améliorées par les anti-TNF [84]. En revanche, chez
l’homme, des études et des données de pharmacovigilance ont
démontré une aggravation de la SEP sous anti-TNF a [5]. Plusieurs
hypothèses ont été proposées pour expliquer cette discordance
importante [119].
– Les anti-TNF a (anticorps monoclonaux et récepteurs solubles)
ne pénètre pas le système nerveux central, mais vont exacerber
l’activité des lymphocytes T autoréactifs (anti-myéline
périphérique). Ainsi, ces lymphocytes T activés sont susceptibles
de coloniser le système nerveux central et d’aggraver la SEP.
– Les anti-TNF a inhibent la synthèse de TNF systémique, mais
comme ils ne pénètrent pas le système nerveux central, la
production cérébrale locale peut être augmentée par un effet de
« compensation » (« effet éponge »).
– Les anti-TNF a pourraient aussi favoriser une infection latente
(dont le germe reste indéterminé), favorisant ainsi la pérennisation
de l’activité immunitaire responsable de la démyélinisation.
– En dernier lieu, il a été démontré récemment que le TNF a est
une cytokine importante, favorisant la régénération de la myéline
par les oligodendrocytes. Dans un modèle de démyélinisation
induite par la cuprizone, le TNF a pourrait induire initialement
l’apoptose des oligodendrocytes (via le TNFR1) mais surtout
favoriser la synthèse de myéline par leur activation (via le
TNFR2) [6].
– Dans le lupus, le TNF a semble être impliqué dans la pathogénie
de la maladie, en particulier dans les lésions rénales comme nous
l’avons vu précédemment. Dans la majorité des cas, les anti-TNF a
améliorent les modèles murins de lupus sauf pour le modèle NZB ´
NZW (F1) dans lequel l’atteinte rénale s’aggrave [127, 139].
Le TNF a est aussi un inducteur de l’apoptose des kératinocytes
favorisant ainsi l’hyperexpression des antigènes Ro/SS-A et
La/SS-B, contre lesquels se développent des autoanticorps très
spécifiques. Cette synthèse de TNF a est induite par les ultraviolets
(UVB), puissants inducteurs du lupus cutané. Chez l’homme, le
thalidomide, qui est un inhibiteur du TNF a, améliore
significativement les lésions de lupus cutané chronique.
Cependant, l’utilisation des anti-TNF a (dans la PR et la maladie de
Crohn) semble induire l’apparition d’anticorps antinucléaires et
même d’anticorps anti-DNA natifs induits [33, 124]. Cette induction,
surtout biologique, pourrait être liée essentiellement à des
phénomènes d’immunomodulation cytokinique (synthèse d’IL10
induite par les anti-TNF a) [66].
– Dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, les données expérimentales
ont démontré l’importance du TNF a dans les phénomènes de
destructions enzymatiques, mais aussi dans les phénomènes de
dysfonctionnement de l’innervation cholinergique glandulaire
caractéristiques de cette maladie [129]. Dans les modèles
expérimentaux, les anti-TNF a sont efficaces [142], ce que semble
confirmer une première étude ouverte chez l’homme [131].
– Dans d’autres maladies auto-immunes (myosite, vascularite...), les
données sont moins nombreuses mais un certain nombre
d’arguments expérimentaux et l’observation de quelques
améliorations spectaculaires sous anti-TNF a justifient l’intérêt des
anti-TNF a [29, 41, 132]. Malgré cela, quelques observations de
vascularites cutanées induites par les anti-TNF a ont été décrites,
mais ces complications semblent tout à fait exceptionnelles.
Récemment, l’étude immmunohistochimique systématique de
lésions cutanées au point d’injection d’étanercept n’a montré aucun
élément en faveur d’une vascularite [160].
Au total, le TNF a a un rôle important dans la plupart des maladies
auto-immunes, en particulier comme effecteur final de la cascade
cytokinique. Dans ces affections, il est donc responsable, en partie,
des lésions tissulaires. En revanche, son rôle immunomodulateur est
variable, plus important dans les affections présumées dépendantes
des lymphocytes CD4 Th1 (PR, maladie de Crohn, sclérose en
plaques). Ainsi, l’efficacité des anti-TNF a dépend :
– de leur capacité à bloquer le TNF a libéré dans les tissus. Cet
effet est dépendant du « poids » du TNF dans la pathogénie de
ces lésions mais également de la capacité des anti-TNF à pénétrer
ces tissus ;
– de leur effet sur l’équilibre immunitaire, en particulier sur la
prolifération des lymphocytes T autoréactifs et des lymphocytes
B, producteurs d’autoanticorps.
Immuno-intervention
« anti-tumor necrosis factor a »
La figure 2 résume bien les cinq étapes clefs de la biologie du TNF
a sur lesquelles il est possible d’agir pour obtenir un « effet anti-
TNF ». À ce jour, seuls des inhibiteurs de l’activation biologique du
TNF a ont été développés et commercialisés dans la PR et la maladie
de Crohn. En fait, ce n’est que le « début de l’histoire » car de
nombreuses approches anti-TNF sont en cours de
développement [111].
INHIBITEURS DE LA SIGNALISATION RÉGULANT
LA SYNTHÈSE DE « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
De nombreuses voies d’immuno-intervention visant à la
signalisation d’induction de synthèse du TNF a ont été étudiées. Il
est intéressant d’essayer d’inhiber la voie des MAPK mais aussi celle
de NF-jB car schématiquement, dans le modèle de la PR, les MAPK,
via AP-1, semblent réguler surtout la synthèse des protéinases
destructrices alors que NF-jB régule plutôt la réaction
inflammatoire, notamment le TNF a [9, 55, 98, 103, 136].
¦ Inhibiteurs des « mitogen activated protein » kinases
Ils peuvent agir sur les trois voies impliquées dans la régulation des
gènes Fos et Jun formant AP-1 [80].
Inhibiteurs de « jun kinase »
La voie de jun kinase (JNK) semble importante dans le
développement des arthrites expérimentales car elle régule
l’expression du TNF a, mais aussi de différentes métalloprotéinases.
Récemment, un inhibiteur spécifique de JNK (SP 600 125) bloquant
le domaine catalytique a été identifié. Cet inhibiteur entraîne une
réduction de la production de TNF a, de MMP, de Cox-2 et aussi
d’Il2 et d’interféron c. Il semble très efficace dans des modèles
d’arthrites et de maladies inflammatoires digestives mais également
dans les complications vasculaires (accidents ischémiques cérébraux,
infarctus), la maladie de Parkinson, les bronchopathies chroniques.
Néanmoins, il n’est pas totalement spécifique car à forte
concentration, il inhibe aussi la voie de la p38 [42].
Des données récentes semblent tempérer le rôle de JNK dans le
mécanisme des arthrites. En effet, il est possible d’induire une
arthrite au collagène chez des souris déficiente (« knockout ») pour
JNK2, ce qui suggère que les autres voies de signalisation sont
importantes [56].
Inhibiteurs de p38
De nombreux inhibiteurs de p38 MAPK ont été étudiés [3, 80]. Il s’agit
pour la plupart de pyridinyl imidazolés. Ils bloquent le site de
liaison de l’enzyme avec l’adénosine triphosphate (ATP) [11, 47, 58, 141].
Ces inhibiteurs de p38 sont capables d’inhiber la transcription de
différentes cytokines et d’agir sur les AURE binding proteins (TIA,
TIAR).
Beaucoup de ces inhibiteurs ne sont pas totalement spécifiques,
bloquant aussi la voie de JNK et de extracellular signal regulated
14-013-A-40 Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique Appareil locomoteur
10
kinase (ERK), mais les molécules les plus récentes (VX 745 et SB
242235) semblent plus spécifiques. Ces molécules, qui bloquent la
production de TNF a mais aussi d’IL1, d’IL6, d’IL8 et de Cox-2, ont
démontré leur efficacité dans les modèles d’arthrite, en particulier
en réduisant spectaculairement la perte osseuse épiphysaire, mais
aussi dans des modèles d’ischémie-reperfusion.
Inhibiteurs de « extracellular signal regulated kinase »
Plusieurs inhibiteurs de mitogen-activated protein external signalregulated
kinase kinase 1 (MEKK-1), une kinase essentielle de la voie
de ERK, sont en cours d’évaluation [47, 152]. Ces inhibiteurs, capables
de bloquer l’activation et la prolifération des lymphocytes T, ont une
efficacité dans les modèles d’inflammations mais ils ont été peu
étudiés dans les modèles d’arthrite. Il faut signaler que la voie de
ERK n’intervient pas de façon significative dans l’activation
cellulaire induite par le TNF a.
Le champ d’action de ces nouvelles molécules qui sont
essentiellement des inhibiteurs des kinases est vaste. Elles
inaugurent l’ère d’une nouvelle classe thérapeutique appelée
drogues anti-inflammatoires anticytokiniques ou CSAIDS (cytokinsuppressive
anti-inflammatory drugs). Les avantages majeurs sont une
action anticytokinique avec peu ou pas d’action immunosuppressive
(antilymphocytaire) et une administration per os. Leurs principaux
inconvénients sont leur toxicité (surtout hépatique) qui reste à
évaluer chez l’homme et, théoriquement, l’absence de spécificité
cellulaire. En fait, l’analyse chimique et de la cristallographie a déjà
permis d’élaborer des inhibiteurs spécifiques des kinases dont le
chef de file est le STI 571 qui a démontré récemment une efficacité
spectaculaire dans la leucémie myéloïde chronique, mais aussi dans
des tumeurs solides [44, 68]. L’avenir est maintenant à l’évaluation de
ce type d’inhibiteur spécifique dans la modulation de la synthèse de
TNF a.
¦ Inhibiteurs de « nuclear factor-jB »
Il existe dans la voie de NF-jB de nombreuses cibles thérapeutiques,
en particulier les protéines inhibitrices I-jB, les I-jB kinases (IKK 1
et 2), NIK (NF-jB inducing kinase), les ligases des ubiquitines de
I-jB (E1, E2, E3) et des protéines de régulation associées aux
récepteurs des TNF comme RIP (receptor-interactive-protein) [12, 15, 136].
Inhibiteurs du protéasome
Les principaux inhibiteurs NF-jB sont les inhibiteurs des
protéasomes comme la lactacystine et le MG 132 et 341 qui vont agir
en empêchant la libération du NF-jB par IjB. Ces molécules qui
inhibent l’activation des NF-jB vont aussi bloquer le cycle cellulaire
et induire une apoptose [12, 48, 143].
Antioxydants
La production de radicaux libres est capables d’activer NF-jB. Ainsi,
des molécules antioxydantes comme le PDTC (pyrrolidone
dithiocarbamate) peuvent moduler l’activation de NF-jB, mais aussi
avoir d’autres effets, notamment sur le facteur de transcription AP1.
Inhibiteurs de I-jB kinases
Ces inhibiteurs, développés récemment, agissent sur le site ATP de
phosphorylation de cette kinase. Ils sont capables de réduire la
production de TNF a de 85 % par des macrophages de rats stimulés
par du LPS. Néanmoins ils n’agissent pas que sur le TNF a car plus
de 70 gènes interviennent dans l’inflammation sous la dépendance
de NF-jB.
¦ Inhibiteur combiné de NF-jB et d’AP-1
lymphocytaire
Le SP 100030 est un inhibiteur de NF-jB et de AP-1 des lymphocytes
T [134]. Cet inhibiteur, dont le mode d’action n’est pas connu, suggère
qu’il existe une ou des protéines cibles communes régulant les voies
d’AP-1 et de NF-jB. Cet inhibiteur a démontré une efficacité
intéressante dans les modèles d’arthrite, de maladies inflammatoires
digestives, de rejet de greffes.
Au total, l’originalité de ces nouvelles molécules inhibitrices des
voies de signalisation est surtout liée à leur relative spécificité. En
revanche, leur mécanisme d’action est commun à d’autres molécules
beaucoup plus connues comme les corticoïdes, la mésalamine et la
ciclosporine qui sont aussi capables de réduire la synthèse de TNF a
en agissant sur la voie des MAPK (AP-1) et de NF-jB [8, 60, 71, 125].
Même les salicylates ont démontré qu’ils étaient capables de bloquer
NF-jB en inhibant la phosphorylation de I-jB-a [116]. Ce sont
probablement leur puissance d’action et leur spécificité qui sont les
éléments les plus innovants et qui en font des armes thérapeutiques
très intéressantes.
¦ Inhibiteurs de la transcription par modification
de la concentration cellulaire en acide adénosine
monophosphorique cyclique
Toutes les molécules qui peuvent augmenter la concentration
cellulaire en dérivés de l’adénosine, notamment en AMP cyclique,
peuvent inhiber la synthèse de TNF a [122].
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type IV
Différentes molécules comme la pentoxifylline et le rolipram
peuvent bloquer la synthèse de TNF a et augmenter la synthèse
d’IL10 macrophagique sans avoir d’effet majeur sur les lymphocytes
T [63, 138]. Ces molécules sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase
de type IV (enzyme de dégradation de l’AMPc) surtout
macrophagique qui agissent en augmentant les taux intracellulaires
d’AMP cyclique. Cette concentration d’AMPc va augmenter
l’activité des kinases AMPc dépendante qui vont phosphoryler et
donc neutraliser des facteurs de transcription comme les CRE
(cAMP-responsive element binding protein) [138]. Pour l’instant, ces
molécules n’ont pas démontré leur effet bénéfique chez l’homme ni
dans la maladie de Crohn ou dans la PR, mais c’est une voie
intéressante [63, 92, 122, 145].
Prostanoïdes
La prostaglandine E2 et la prostacycline peuvent aussi augmenter la
concentration intracellulaire d’AMPc en activant l’adénylate cyclase.
Ces molécules ont donc potentiellement une action anti-TNF a, qui
explique probablement certains effets bénéfiques de perfusion de
prostacycline dans des syndromes vasculaires ischémiques. Cette
action des prostanoïdes (capables d’agir comme des anti-TNF a
naturels) est un phénomène connu et observé dans différents
modèles d’arthrite expérimentale, mais comme nous l’avons vu
précédemment (voir supra), d’autres mécanismes sont aussi en
cause.
Immunoglobulines intraveineuses polyvalentes
Les IgIV ont de multiples sites d’action expliquant leur efficacité
immunomodulatrice dans de nombreuses affections
dysimmunitaires. Elles sont capables notamment de réduire la
synthèse de TNF a, d’IL1 par l’induction d’une augmentation de la
concentration intracellulaire d’AMPc [7].
RÉGULATEURS DES MÉCANISMES POSTTRANSCRIPTIONNELS
DE L’ACIDE RIBONUCLÉIQUE
MESSAGER DU « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
¦ Régulation des protéines adenosine-uridine rich
element binding protein »
La régulation post-transcriptionnelle du TNF a est une étape
fondamentale dans la synthèse de cette cytokine [4]. À l’état basal,
cette étape est naturellement réprimée par différents mécanismes,
en particulier par les séquences AURE et ses protéines AUBP
répressives. Lors de l’activation cellulaire, c’est la phosphorylation
de ces protéines, notamment via MK2 (kinase) de la voie p38, qui
neutralise leur effet « répresseur ». La modulation de ces protéines
est une voie thérapeutique prometteuse [55, 103, 117].
¦ Thalidomide
Le thalidomide dont le mécanisme d’action est assez complexe
pourrait agir en stabilisant l’ARN messager du TNF a vraisembla-
Appareil locomoteur Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique 14-013-A-40
11
blement en bloquant la voie de p38 (inhibition de MKK3/6), ce qui
explique probablement aussi sa capacité d’inhiber la synthèse
d’IL12 [99]. Chez l’homme, l’efficacité de cette molécule dans les
maladies inflammatoires chroniques est contrebalancée par ses effets
indésirables (somnolence, neuropathie), ce qui justifie la recherche
d’analogues du thalidomide mieux tolérés [35, 36] (tableau IV).
INHIBITEURS DE LA LIBÉRATION MEMBRANAIRE
DU « TUMOR NECROSIS FACTOR a » :
INHIBITEURS DE LA « TUMOR NECROSIS
FACTOR CONVERTASE ENZYME »
Les inhibiteurs de la TACE ont démontré leur intérêt dans des
modèles d’inflammation et d’arthrite expérimentales [22, 39, 52, 153].
Cependant, il faut être prudent car certains inhibiteurs comme
l’acide hydroxamique peuvent aussi inhiber la libération
membranaire des récepteurs solubles (inhibiteurs physiologiques du
TNF a) [130, 153] et moduler la libération d’autres molécules comme
Fas, impliquées dans la régulation de l’apoptose cellulaire [73]. Ces
observations suggèrent que l’application à l’homme devrait se faire
avec prudence en utilisant des inhibiteurs dont la spécificité sera
bien définie [104].
MODULATEURS DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE
DU « TUMOR NECROSIS FACTOR a » : ANTICORPS
MONOCLONAUX ET RÉCEPTEURS SOLUBLES (tableau V)
Cette approche est actuellement la voie dominante car elle a déjà
donné lieu à la commercialisation de deux molécules dans la PR et
la maladie de Crohn.
¦ Comment bloquer le « tumor necrosis factor a » ?
Schématiquement, deux stratégies sont développées :
– les anticorps monoclonaux anti-TNF a vont agir sur le TNF a
soluble et membranaire sans inhiber les lymphotoxines a-b. Les
premiers anticorps développés ont été chimériques, résultat de
l’immunisation de souris contre le TNF a humain (infliximab, CDP
571) [88, 89]. En raison du risque d’immunisation contre ces molécules
chimériques, le développement d’antimonoclonaux anti-TNF a
humain (adalimumab ou D2E7) a été entrepris. Globalement, la
demi-vie de ces anticorps monoclonaux est de 4 à 14 jours.
Récemment pour augmenter leur demi-vie, une forme pégylée
(couplée au polyéthylène-glycol [PEG]) (CDP 870) a été proposée et
est en cours d’évaluation [15, 57]. Ces molécules sont donc
administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée à un rythme
qui dépend de leur demi-vie ;
– les récepteurs solubles sont des constructions assez complexes
formées de deux portions extracellulaires des récepteurs du TNF de
type 1 (lénercept) ou de type 2 (étanercept) couplés à un fragment
Fc d’une IgG1 humaine. Seul l’étanercept a été développé dans la
PR [101, 150]. Ce récepteur soluble inhibe le TNF a et la lymphotoxine
a soluble et, plus accessoirement, le TNF a membranaire. Sa demivie
est de 4,8 jours, ce qui justifie qu’il soit administré par voie souscutanée
deux fois par semaine. Récemment, la construction d’un
dimère de TNFR1, recombinant humain couplé avec du PEG, a
permis d’augmenter la demi-vie pour permettre une administration
bimensuelle [38, 100].
¦ Quels sont les modes d’action cellulaire ?
Schématiquement, ces deux approches sont différentes car
l’utilisation d’anticorps (AC) monoclonaux de forte affinité est une
approche « non physiologique » (car il n’existe pas d’AC naturels
anti-TNF a) alors que les récepteurs solubles ne viennent que
renforcer l’inhibition « physiologique » du TNF.
En théorie, ces deux types de molécules sont susceptibles de se
complexer au TNF a soluble bloquant son activité et entraînant sa
dégradation. Ce mécanisme est difficile à démontrer car dans les
maladies inflammatoires chroniques, comme la PR, il y a peu de
TNF a bioactif circulant.
Les anticorps monoclonaux peuvent aussi se fixer sur le TNF a
membranaire induisant potentiellement l’apoptose de cette cellule
en présence de complément. Cet effet, qui n’est théoriquement
possible qu’avec l’infliximab (IgG1 capable de fixer le complément),
n’a pas été réellement démontré in vivo [124].
Les récepteurs solubles peuvent également fixer le TNF a
membranaire mais n’entraînent pas de lyse cellulaire.
¦ Quels sont les mécanismes thérapeutiques
des « anti-tumor necrosis factor a » dans la polyarthrite
rhumatoïde ?
Ces mécanismes ont surtout été étudiés pour l’infliximab. Plusieurs
études ont démontré l’inhibition des principales modifications
sériques et synoviales induites par le TNF a : diminution de
l’expression des adhésines (sélectines, ICAM, VCAM), des
chémokines (IL8, MCP-1), des cytokines pro-inflammatoires (IL1,
IL6) et de différents médiateurs (NO, platelet activated factor [PAF],
vascular endothelium growth factor [VEGF]), augmentation des taux
de cytokines anti-inflammatoires (IL10, IL4) [32, 40, 136]. Ces différents
effets se traduisent par une modification du trafic cellulaire
(diminution de l’infiltrat lymphocytaire et polynucléaire synovial),
une diminution de l’angiogenèse, une réduction de la chondrolyse,
de l’ostéolyse et une correction des anomalies biologiques (réduction
du taux de CRP, correction de l’anémie et de la thrombocytose) [86,
109, 137].
La combinaison des anti-TNF a avec d’autres immunomodulateurs
(cyclosporine, anti-CD4, IL1, radium [Ra], anti-IL12) pourrait
optimiser leur efficacité thérapeutique [17, 27, 94, 155, 156].
MODULATEURS DE L’ACTIVATION INDUITE
PAR LE « TUMOR NECROSIS FACTOR a »
¦ Modificateurs de la structure « pre-ligand binding
assembly domain » des monomères des récepteurs
du « tumor necrosis factor »
Il est envisageable de bloquer les séquences PLAD des trois
monomères formant le récepteur du TNF dont nous avons décrit
Tableau IV. – Analogues du thalidomide.
Mode d’action Thalidomide Sel CIDs IMIDs
Inhibition macrophage
& TNF a + ++ +++
& IL1 + +/- ++
& IL12 + +/- ++
Activation
lymphocytaire
+/- - ++
# IL2 – IFNc
Anti-angiogenèse + ++ ++
Inhibiteur Cox2 + - ++
IMIDs : Immunomodulatory drugs ; Sel CIDs : selective cytokine inhibitory drugs ; TNF : tumor necrosis factor ; IFN :
interféron ; IL : interleukine.
Tableau V. – Modulateurs du TNF a.
Récepteurs solubles
Étanercept (Enbrel2)* ® TNF-R2 (p75) – IgG1*
Lenercept ® TNF-R1 (p55) – IgG1
Récepteur soluble + PEG ® TNF-R1 (p55) – IgG1*/PEG
Anticorps monoclonaux
Infliximab (Remicade2)* ® IgG1 chimérique homme (75 %) - souris
(25 %)
Adalimumab ou D2E7 ® IgG1 humaine
CDP 571 ® IgG4 chimérique homme (95 %) –
souris (5 %)
CDP 870 ® Fragment Fab + PEG
* Seules molécules commercialisées ayant l’AMM dan la maladie de Crohn et/ou la polyarthrite rhumatoïde. IG :
immunoglobuline.
14-013-A-40 Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique Appareil locomoteur
12
l’importance précédemment. Ainsi, le défaut d’assemblage, avant la
fixation du TFN a, rendrait ce récepteur non fonctionnel [31]. Il s’agit
d’une perspective thérapeutique qui n’est pour l’instant qu’une
simple spéculation théorique (fig 9).
¦ Inhibiteurs de la signalisation intracellulaire induite
par le « tumor necrosis factor a »
La fixation du TNF a sur ses récepteurs entraîne la transcription de
nombreux gènes essentiellement par la voie de NF-jB et des MAPK.
Les stratégies d’inhibition sont tout à fait comparables à celles qui
ont été envisagées pour bloquer la transcription du TNF a (voir
infra).
AUTRES PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES
« ANTI-TUMOR NECROSIS FACTOR »
¦ Cytokines « anti-tumor necrosis factor »
Les cytokines anti-inflammatoires comme IL4, IL10, IL11, IL13, TGF
a (transforming growth factor b), le LIF (leukemia inhibitory factor) vont
inhiber le TNF a, mais aussi l’IL1, l’IL6 et l’IL8, en particulier dans
l’environnement synovial [70, 144]. Ces cytokines ont démontré leur
intérêt dans les modèles expérimentaux d’arthrite, de colite ou
d’autres affections inflammatoires surtout quand elles sont
combinées (IL4 + IL10) [20, 70], mais leur utilisation chez l’homme, en
particulier l’IL10 (ténovil) n’a pas apporté de résultat concluant.
Récemment, le rôle immunosuppresseur de l’IFN-b a été décrit dans
un modèle murin d’arthrite. Cette cytokine est capable de réduire la
synthèse de TNF a et d’IL12 [145].
¦ Vaccination « anti-tumor necrosis factor »
Expérimentalement, l’immunisation de souris avec du TNF a murin
modifié par l’introduction d’un épitope T-dépendant se traduit par
l’apparition d’anticorps anti-TNF a polyclonaux [37]. Si cette
immunisation est effectuée dans des modèles murins de cachexie et
d’arthrite au collagène 2, on observe une amélioration de la maladie
expérimentale. Pour l’instant, il ne s’agit que d’une approche
expérimentale pour laquelle il n’y aura pas d’application à l’homme
avant que l’on ne connaisse parfaitement les modalités et les
conséquences de ce type d’immunisation.
¦ Thérapie génique « anti-tumor necrosis factor a »
La faisabilité de la transfection du gène du domaine extracellulaire
du récepteur TNFR1, via un vecteur, adénoviral a été étudiée avec
succès dans un modèle d’atteinte colique murine [26] et d’arthrite [78].
Pour l’instant, il n’y a pas d’application à l’homme, notamment dans
le domaine de la PR.
L’utilisation d’oligonucléotides antisens p65 NF-jB a démontré son
efficacité dans un modèle expérimental de colite murine.
L’administration locale (digestive) de ces oligonucléotides réduit la
production de TNF a, d’IL1 et d’IL6 par les macrophages intestinaux
stimulés par le LPS. Cela se traduit chez la souris par une réduction
de l’inflammation intestinale [102]. Cette approche élégante n’a pour
l’instant pas été proposée dans les modèles d’arthrite.
¦ Analogues du thalidomide
Le thalidomide est une molécule dont l’activité anti-TNF est
intéressante mais difficile à utiliser en raison de ses effets
indésirables. De nombreuses études visant à détecter les dérivés du
thalidomide capables d’inhiber in vitro le TNF sans effets
indésirables, ont été réalisées (tableau IV) [35, 36, 107]. Ces études ont
permis de détecter deux types d’inhibiteurs :
– les sel CIDs (selective cytokine inhibitory drugs) qui sont comme le
thalidomide des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type IV. Ces
molécules comme le CDC 801 bloquent la synthèse du TNF a et, de
façon plus modérée, celle d’IL1b. Elles augmentent faiblement la
synthèse d’IL10 et n’ont pas d’action sur les cytokines
lymphocytaires ;
– les IMIDs (immunomodulatory drugs) sont des molécules dont le
mode d’action est inconnu, mais qui n’inhibent pas la
phosphodiestérase de type IV. Ces molécules, comme le CDC 501,
diminuent de façon très importante la synthèse de TNF (2 000 fois
plus que le thalidomide) et celle de l’IL1b et de l’IL6. Elles
augmentent aussi la synthèse de l’IL10 et des cytokines
lymphocytaires (IL2, interféron c).
Les tumor necrosis factors :
des agents thérapeutiques ?
Le TNF a lui-même est utilisé comme traitement adjuvant en
cancérologie, combiné à une chimiothérapie. Dans les sarcomes
réfractaires des parties molles, il permet d’augmenter la perméabilité
vasculaire de la tumeur aux drogues [13]. La lymphotoxine b est peutêtre
aussi un agent thérapeutique intéressant car il a été démontré
que l’activation du LTb récepteur, exprimé par les cellules
épithéliales de nombreuses tumeurs, entraîne in vivo et in vitro une
inhibition de la croissance tumorale et surtout une différenciation
des cellules tumorales.
Le TNF a, exprimé par de nombreuses tumeurs, joue certainement
un rôle important dans l’environnement tumoral mais
l’interprétation des modèles de carcinogenèse est souvent délicate.
Ainsi, on observe que les souris n’exprimant pas de TNF a (TNF
knock out) sont résistantes à l’induction de tumeurs cutanées. Le rôle
pro- ou antitumoral du TNF a reste donc discuté.
Conclusion
L’immunomodulation du TNF a est un exemple qui illustre
parfaitement le champ d’investigation gigantesque de
l’immunothérapie. De la découverte des mécanismes biologiques de
production et d’action du TNF naissent de nouvelles approches
expérimentales qui devraient déboucher sur des thérapeutiques de plus
en plus efficaces.
Références ä
TNF
TNF
TNFR
TNFR (anormal)
PLAD
ACTIVATION
OU
APOPTOSE
PAS
D'APOPTOSE
OU
D'ACTIVATION
Pas de fixation
de TNF
9 Rôle d’un TNFR muté dans l’inhibition de la formation d’un récepteur du TNF
trimérique fonctionnel. Un TNFR « anormal » empêche la trimérisation par les séquences
PLAD (preligand binding assembly domain) de ce récepteur. Ainsi, chez un
sujet avec une anomalie de TNFR, le système peut être complètement bloqué.
Appareil locomoteur Tumor necrosis factor a : une cible thérapeutique 14-013-A-40
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