Hyperlipidémies mixtes
S Bernard
Résumé. – Les hyperlipidémies mixtes sont caractérisées par une élévation conjointe du cholestérol et des
triglycérides. Les hyperlipidémies mixtes primitives sont représentées par l’hyperlipidémie combinée familiale
et l’hyperlipidémie de type III. Ce sont des hyperlipidémies très athérogènes. L’hyperlipidémie combinée
familiale est fréquente ; elle se présente sous un phénotype variable au cours du temps chez un même sujet et
chez les apparentés (types IIa, IIb ou III). Sa physiopathologie reste mal connue et est hétérogène, tant au
plan métabolique que génétique. Plusieurs loci ont été étudiés, mais aucun gène majeur n’a été mis en
évidence. L’hyperlipidémie de type III est rare ; elle se caractérise par une élévation des remnants des
chylomicrons et des « very low density lipoproteins ». Elle est secondaire à une apolipoprotéine E défective (E2
le plus souvent), cette anomalie étant nécessaire mais non suffisante pour observer le trouble lipidique. Elle se
traduit par une élévation importante et parallèle du cholestérol total et des triglycérides (4 à 6 g/L). Au niveau
clinique, on retrouve des xanthomes des plis palmaires dans 50 % des cas, pathognomoniques de la maladie.
Les hyperlipidémies mixtes primitives peuvent être difficiles à traiter par une monothérapie et des études
récentes semblent montrer une bonne efficacité et une bonne tolérance de l’association statines-fibrates.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : hyperlipidémie combinée familiale, hyperlipidémie de type III, apolipoprotéine B, apolipoprotéine
E, lipoprotéine lipase, apolipoprotéine CIII, remnants des chylomicrons, remnants des VLDL.
Introduction
Les hyperlipidémies mixtes sont caractérisées par une augmentation
conjointe des concentrations plasmatiques de cholestérol et de
triglycérides. Nous ne traitons dans cet article que de
l’hyperlipidémie combinée familiale (HCF) et de l’hyperlipidémie
de type III.
Hyperlipidémie combinée familiale
L’HCF est la plus fréquente des hyperlipidémies familiales
athérogènes. Sa prévalence est évaluée à environ 1 % dans la
population caucasienne générale, et est de 10 à 20 % chez les sujets
ayant présenté précocement un infarctus du myocarde. L’HCF se
caractérise par sa variabilité d’expression au sein d’une famille et
chez un même individu au cours du temps, ce qui rend difficile le
diagnostic. Les individus atteints ont une hypercholestérolémie pure,
ou une hypertriglycéridémie pure, ou une hyperlipidémie mixte.
L’HCF se caractérise par ailleurs par une élévation des
concentrations d’apolipoprotéine (apo) B et par des low density
lipoproteins (LDL) petites et denses. La physiopathologie reste mal
connue et est hétérogène à la fois au plan métabolique où d’autres
facteurs que l’hyperproduction d’apoB interviennent et au plan
génétique où les études familiales ont trouvé une association avec
différents loci.
Sophie Bernard : Praticien hospitalier, service d’endocrinologie et des maladies de la nutrition, hôpital
cardiovasculaire Louis Pradel, 28, avenue du Doyen-Lépine, 69500 Bron, France.
MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES [19, 54]
¦ Hyperproduction de lipoprotéines contenant
de l’apoB100
L’HCF est caractérisée par une augmentation de la production
hépatique de very low density lipoproteins (VLDL)-apoB et de LDLapoB,
avec ou sans altération de leur clairance, ce qui conduit à
l’élévation du pool plasmatique de lipoprotéines riches en apoB.
Cette hyperproduction de lipoprotéines contenant de l’apoB a été
bien démontrée par des travaux mesurant les cinétiques de
production et de catabolisme de l’apoB, mais son origine reste
inconnue [4, 14] : anomalies du métabolisme des acides gras,
dysrégulation du gène de l’apoB ou de la microsomal triglyceride
transfer protein (MTP), protéine nécessaire à l’assemblage et à la
sécrétion des lipoprotéines riches en apoB [19].
¦ Catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides
La lipoprotéine lipase (LPL) convertit les VLDL en particules de plus
petite taille contenant de l’apoB100 : les remnants intermediate density
lipoproteins (IDL) et les LDL. Parmi les sujets porteurs d’une HCF,
environ un tiers a une diminution de l’activité lipasique
posthéparinique et de la concentration de LPL [4, 50]. Mais malgré
cette réduction de l’activité et de la concentration de la LPL, il n’est
souvent pas retrouvé de mutation du gène de la LPL [42]. Ceci
souligne l’importance des facteurs environnementaux (diabète,
insulinorésistance, diététique) dans la modulation de l’activité
lipasique. Enfin, il faut préciser que les techniques de mesure de
l’activité lipasique restent délicates et peuvent contribuer à
l’hétérogénéité des résultats.
L’apolipoprotéine CIII exerce un effet inhibiteur sur l’activité de la
LPL [23]. Les concentrations d’apoCIII sont augmentées lorsque la
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-368-C-10
10-368-C-10
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bernard S. Hyperlipidémies mixtes. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Endocrinologie-Nutrition, 10-368-C-10,
2001, 6 p.
clairance des lipoprotéines riches en triglycérides est altérée. Une
élévation de l’apoCIII a été rapportée chez des patients porteurs
d’une HCF. Les études génétiques concernant l’association entre le
locus du gène de l’apoCIII et l’HCF sont discordantes.
¦ Hyperlipidémie combinée familiale et taille des LDL
Les LDL des sujets porteurs d’HCF sont hétérogènes mais il existe
souvent une réduction de la taille des LDL, et ces LDL petites et
denses sont athérogènes [21, 40]. La formation des LDL provient de la
conversion des VLDL, et à un moindre degré d’une sécrétion
hépatique directe d’IDL ou de LDL. À l’état physiologique, ce sont
les VLDL de petite taille qui sont préférentiellement converties en
LDL, les VLDL de plus grande taille étant partiellement catabolisées
de façon directe par le foie [43]. À l’aide de techniques utilisant des
isotopes stables, il a été démontré que la prépondérance de LDL
petites et denses s’observe lorsqu’il existe à la fois une augmentation
de production et une réduction du catabolisme des grandes VLDL.
Cette situation fréquente dans l’HCF serait le facteur principal
conduisant au phénotype de LDL petites et denses.
La taille des LDL est également influencée par l’activité de la
cholesteryl ester transfer protein (CETP). La CETP facilite le transfert
de lipides neutres (esters de cholestérol [CE] et triglycérides) entre
différentes classes de lipoprotéines. Dans l’hypertriglycéridémie, il
existe un transfert de triglycérides des VLDL vers les LDL ; ces LDL
enrichies en triglycérides vont subir l’action de la LPL et de
l’hépatique lipase et leur taille va être réduite. Dans l’HCF, les LDL
sont au contraire enrichies en CE. Comme il n’y a pas de transfert
net de CE des high density lipoprotein (HDL) vers les LDL,
l’enrichissement des LDL en CE est secondaire à une augmentation
du contenu en CE de leurs précurseurs, les VLDL [25].
L’enrichissement des VLDL en CE provient d’un transfert, via la
CETP, de CE des HDL vers les VLDL. Les HDL sont donc
appauvries en CE et enrichies en triglycérides et plus sensibles à
l’action de l’hépatique lipase, ce qui contribue à la diminution de
leur concentration. Certaines études ont montré une augmentation
de l’activité de la CETP au cours de l’HCF qui est certainement
secondaire à l’augmentation des substrats que sont les VLDL [36, 53].
Certains auteurs ont suggéré que la petite taille des LDL observée
dans l’HCF était indépendante du phénotype lipidique. Ceci est
conforté par l’absence de diminution des LDL petites et denses sous
gemfibrozil, malgré une réduction de l’hypertriglycéridémie [7]. Une
coségrégation du locus déterminant la taille des LDL et du locus
causal de l’HCF a été évoquée.
¦ Hyperlipidémie combinée familiale et métabolisme
du tissu adipeux
Le tissu adipeux est le lieu de stockage des acides gras qui sont un
substrat clé de la synthèse des triglycérides. L’estérification des
acides gras en triglycérides dans l’adipocyte est stimulée par
l’acetylation stimulatory protein (ASP) ou adipsine. Si son activité est
diminuée, le flux des acides gras vers le foie est alors augmenté.
Ceci a été décrit dans l’hyperapobêtalipoprotéinémie et dans
l’HCF [12]. La libération des acides gras du tissu adipeux est sous la
dépendance de l’hormone sensitive lipase (HSL). Plusieurs études
ont montré une réduction de l’activité de l’HSL d’au moins 40 % au
cours de l’HCF [46]. Cette diminution d’activité est-elle secondaire
(compensatrice) ou primaire par rapport à la diminution de l’activité
de l’adipsine ? Par ailleurs, l’activité de l’HSL est inhibée par
l’hyperinsulinisme postprandial, cette inhibition étant réduite en cas
d’insulinorésistance.
Plusieurs mécanismes complexes et interdépendants sont
susceptibles de modifier le flux d’acides gras libres vers le foie au
cours de l’HCF et de contribuer à l’élévation de la production
hépatique de VLDL. Ces résultats sont également à prendre avec
réserve puisqu’il s’agit d’études in vitro, l’analyse du métabolisme
des acides gras in vivo étant très délicate, et ne concernent que le
tissu adipeux sous-cutané, alors que le tissu adipeux viscéral est
celui qui est associé à l’insulinorésistance.
¦ Hyperlipidémie combinée familiale
et insulinorésistance
Au cours de l’insulinorésistance, on observe une hyperlipidémie
proche de l’HCF. Le flux d’acides gras libres vers le foie est
augmenté par une diminution de l’action inhibitrice de l’insuline
sur l’HSL et favorise l’augmentation de la production hépatique de
VLDL. L’activation de la LPL sous l’effet de l’insuline est réduite, ce
qui ralentit la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides. Un
état d’insulinorésistance a été démontré au cours de l’HCF par la
technique de référence qu’est le clamp euglycémique
hyperinsulinique, même en l’absence de surpoids [1, 8].
GÉNÉTIQUE
¦ Études chez l’homme
L’HCF a été initialement considérée comme une pathologie
héréditaire à transmission autosomique dominante, mais d’autres
études ont suggéré un mode d’héritabilité multigénique [2]. Des
études d’analyse de ségrégation ont évoqué l’existence d’un gène
majeur déterminant l’hypertriglycéridémie [15] et d’un autre gène
majeur contrôlant la concentration d’apoB [9]. Le mécanisme
génétique influençant le taux d’apoB et la taille des LDL serait
commun pour certains auteurs [33].
Plusieurs gènes candidats ont été étudiés dans le cadre de l’HCF. Le
gène de la LPL a été souvent étudié, compte tenu de son rôle
prédominant dans le catabolisme des lipoprotéines riches en apoB.
Les études de liaison génétique ont exclu un effet majeur du gène
de la LPL dans le déterminisme de l’HCF [44]. Néanmoins, des
mutations fonctionnelles du gène de la LPL ont été retrouvées chez
les patients porteurs d’HCF [18, 58]. Ces mutations ont un effet
significatif sur le phénotype de l’hyperlipidémie, avec une
hypertriglycéridémie prédominante. Ces mutations du gène de la
LPL constituent plutôt un facteur de prédisposition à l’HCF mais
n’en sont pas le facteur causal.
Les souris transgéniques pour le gène humain de l’apoCIII
développent une hypertriglycéridémie [31]. Certains variants
génétiques dans le gène de l’apoCIII sont plus fréquents chez les
sujets hypertriglycéridémiques que dans la population générale [52].
Plusieurs études se sont donc intéressées à l’implication du locus
AI/CIII/AIV dans l’étiologie de l’HCF [17, 39]. Une équipe hollandaise
a étudié trois sites de restriction polymorphique au sein de
18 familles porteuses d’une HCF : XmnI, MspI dans la région 5’ du
gène de l’apoA1, et SstI dans la région 3’ non transcrite de l’exon 4
du gène de l’apoCIII [17]. L’haplotype sauvage est X1M1S1 ; X2M2S1
est associé à une élévation du cholestérol total. L’haplotype X1M1S2
est associé à une hypertriglycéridémie et à une augmentation de
l’apoCIII. Il existe une interaction épistatique de ces haplotypes. La
combinaison des haplotypes X1M1S2/X2M2S1 est synergique et
aggrave l’hyperlipidémie avec une augmentation de 52 % du
cholestérol total, de 485 % des triglycérides et de 50 % de l’apoCIII
par rapport à l’haplotype sauvage. La combinaison
X1M1S2/X2M2S1 est plus fréquente chez les sujets hyperlipidémiques
porteurs d’une HCF (6 %) que chez les sujets
apparentés normolipidémiques (3 %) et que chez les conjoints
(0,5 %). Le cluster AI/CIII/AIV serait donc un locus modulateur de
l’expression de l’HCF, la présence de certains haplotypes aggravant
mais n’induisant pas forcément l’hyperlipidémie [47]. D’autres études
n’ont pas retrouvé d’association entre ce locus et l’HCF dans des
populations canadienne et nord-américaine [39, 56]. Ces discordances
peuvent s’expliquer par des populations hétérogènes au plan
génétique notamment, et des méthodes d’analyses différentes.
Les études génétiques de liaison n’ont pas retrouvé d’association
entre les loci du gène de l’apoB ou de la MTP et l’HCF.
Actuellement, aucun gène majeur connu n’a pu être retenu dans le
déterminisme de l’HCF et la plupart des gènes étudiés interviennent
en tant que modulateur de l’expression de la maladie et de son
phénotype.
Récemment, une étude finlandaise a montré une association entre
l’HCF et un gène majeur localisé sur le chromosome 1, en utilisant
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un modèle de transmission autosomique dominant [45]. Cette étude a
inclus plus de 40 familles ayant chacune au moins trois individus
atteints et a étudié près de 400 marqueurs polymorphiques. La
région chromosomique 1q21-q23 est synténique d’un locus associé
au phénotype d’HCF chez la souris Hyplip1 [10]. Ce locus a
également été impliqué dans le déterminisme génétique de
l’insulinorésistance chez les Indiens Pimas diabétiques et dans des
populations caucasiennes [5, 22]. Le gène en cause n’est pas encore
identifié. De plus, ces résultats doivent être confirmés dans d’autres
populations, car la population finlandaise est peu hétérogène sur le
plan génétique. Dans cette étude, d’autres loci étaient associés au
phénotype lipidique : certains avec l’hypertriglycéridémie, d’autres
avec l’hypercholestérolémie ou l’élévation de l’apoB.
¦ Modèles animaux d’hyperlipidémie combinée
familiale
Souris Hyplip1 [10]
Elle présente une hyperlipidémie mixte, une élévation de l’apoB
plasmatique et une augmentation de la production hépatique de
lipoprotéines riches en apoB. Comme dans l’HCF, le phénotype
lipidique s’aggrave avec l’âge. Cette hyperlipidémie résulte de la
mutation d’un gène Hylip1 localisé par analyse de liaison sur la
partie distale du chromosome 3 de la souris. Cette région contient le
gène de l’hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A (HMG CoA)-
réductase, mais des arguments génétiques et biochimiques excluent
ce gène comme un facteur causal de l’HCF.
Souris LDLR1/APOC3/CETP [41]
Ce modèle a été développé pour l’étude de l’HCF. L’expression du
gène humain de l’apoCIII et l’inactivation du gène du récepteur aux
LDL vont agir de façon synergique pour développer une
hyperlipidémie mixte et l’expression du gène humain de la CETP
contribue à la réduction de la concentration de cholestérol-HDL qui
est observée chez certains patients porteurs d’HCF. Ce modèle
diffère néanmoins des formes classiques d’HCF puisqu’il n’existe
pas d’hyperproduction hépatique de VLDL. Les souris
transgéniques pour l’apoCIII ne développent pas d’athérosclérose.
Les souris double-transgéniques, exprimant l’apoCIII et ayant une
inactivation du gène du récepteur des LDL, ont trois fois plus de
lésions athéromateuses que les souris ayant seulement une
inactivation du gène du récepteur des LDL.
Lapin de l’hôpital Saint-Thomas [6]
Ce lapin présente un phénotype lipidique proche de l’HCF. Les
analyses de ségrégation génétique ont montré que les concentrations
plasmatiques de cholestérol total, triglycérides et d’apoB étaient
déterminées par des gènes différents avec une héritabilité
codominante. L’absence de marqueurs polymorphiques chez le lapin
rend pour l’instant difficile une analyse génétique plus approfondie.
DIAGNOSTIC (tableau I)
Le diagnostic est difficile compte tenu de l’hétérogénéité
phénotypique de l’HCF et l’incidence de cette hyperlipidémie est
certainement sous-estimée.
Il doit être évoqué chez le propositus lorsque :
– plusieurs apparentés du premier degré présentent une
hyperlipidémie dont le phénotype est variable : IIa, IIb ou IV, selon
la classification de Frederickson ;
– le phénotype lipidique varie au cours du temps chez le
propositus ;
– il existe des antécédents de coronaropathie précoce chez les
apparentés du premier degré : avant 60 ans chez un homme et
65 ans chez une femme
L’HCF s’aggrave avec l’âge et se manifeste classiquement après
20 ans. En fait, si l’on se rapporte aux 90° percentiles des valeurs de
cholestérol total et de triglycérides en fonction de l’âge pour une
population donnée, on s’aperçoit qu’au moins la moitié des enfants
de familles porteuses d’HCF ont un phénotype plasmatique d’HCF.
À l’examen clinique, les signes cutanés de dépôts de cholestérol sont
rares.
Les explorations biologiques reposent sur le bilan à la recherche
d’anomalies lipidiques réalisé après 12 heures de jeûne et
comportant les dosages du cholestérol total, des triglycérides et du
cholestérol-HDL, avec calcul du cholestérol-LDL par la formule de
Friedewald (si les triglycérides sont inférieurs à 4 g/L). Un dosage
de l’apoB plasmatique élevé conforte le diagnostic. La détermination
de la taille des LDL n’est pas indispensable en routine si les
triglycérides sont élevés, car la taille des LDL est réduite dans la
plupart des cas. En revanche, en cas d’hypercholestérolémie pure, si
la taille des LDL est réduite, cela permet de faire le diagnostic
différentiel avec l’hypercholestérolémie familiale où la taille des LDL
est conservée.
Des explorations paracliniques sont réalisées en fonction des
éléments cliniques pour apprécier le retentissement cardiovasculaire
de la maladie, et le recensement des différents facteurs de risque
associés est nécessaire pour évaluer le risque cardiovasculaire absolu
du sujet. Ceci permet de déterminer les objectifs thérapeutiques.
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
Le phénotype lipidique variable au sein d’une même famille permet
d’éliminer les hypertriglycéridémies ou hypercholestérolémies
familiales si le phénotype lipidique du patient n’est pas mixte. Le
Tableau I. – Éléments clinicobiologiques pour le diagnostic de l’hyperlipidémie combinée familiale et de l’hyperlipidémie de type III.
Hyperlipidémie combinée familiale Hyperlipidémie de type III
Fréquence
- population générale 1 % 0,5/00
- patients ayant présenté un infarctus du myocarde 15 % 1 %
Âge de découverte Adolescence Âge adulte pour l’homme
Ménopause pour la femme
Signes cutanés Peu de dépôts de cholestérol Xanthomes des plis palmaires pathognomoniques
dans 50 % des cas
Bilan à la recherche d’anomalies lipidiques :
cholestérol total, TG, cholestérol-HDL
Variables chez le patient et ses apparentés types IIa, IIb, IV CT et Tg élevés de façon parallèle : 4 à 6g/L
Autres paramètres lipidiques utiles ApoB élevée - Électrophorèse des lipoprotéines : présence d’une
bande broad-beta
- Génotypage de l’apoE si diagnostic probable
Dépistage des apparentés du premier degré Bilan à la recherche d’anomalies lipidiques Bilan à la recherche d’anomalies lipidiques
Recherche de l’allèle E2 si bilan lipidique anormal
apo : apolipoprotéine ; TG : triglycérides ; HDL : high density lipoprotein ; CT : cholestérol total.
Endocrinologie-Nutrition Hyperlipidémies mixtes 10-368-C-10
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diagnostic différentiel avec l’hyperlipidémie de type III repose
essentiellement sur les valeurs de cholestérol total et de triglycérides
qui sont élevées de façon importante et équilibrée (4 à 5 g/L) dans
le type III.
L’hyperapobêtalipoprotéinémie a été décrite chez patients
coronariens ayant comme seule anomalie lipidique une élévation de
l’apoB associée à une réduction de la taille de ces particules. Elle
peut également se rencontrer chez des apparentés du premier degré
de patients porteurs d’une HCF.
CONCLUSION
Malgré de nombreuses études concernant la physiopathologie de l’HCF,
son étiologie reste inconnue. Il est probable que cette hyperlipidémie
recouvre en fait des entités variables au plan phénotypique, métabolique
et génétique. L’HCF est plutôt un « syndrome hyperlipidémique » et la
frontière avec d’autres situations dysmétaboliques comme
l’insulinorésistance, l’hyperapobêtalipoprotéinémie, est floue. Il est
probable qu’un gène majeur intervienne sur l’augmentation de la
production hépatique des VLDL et ce gène pourrait être impliqué dans le
métabolisme des acides gras (flux hépatique d’acides gras libres,
réestérification..). Sur ce fond génétique principal, des interactions gènesenvironnement
viendraient interférer et moduler le phénotype lipidique
et son intensité. Cette hyperlipidémie est très fréquente et très athérogène
et il est souvent difficile d’atteindre les objectifs thérapeutiques par une
monothérapie hypolipémiante. Des études préliminaires montrent la
bonne efficacité et la bonne tolérance de l’association statines-fibrates dans
l’HCF. Le dépistage des apparentés du premier degré par la réalisation
d’un bilan à la recherche d’anomalies lipidiques s’impose.
Hyperlipoprotéinémie de type III
L’hyperlipoprotéinémie de type III (HLP III), ou
dysbêtalipoprotéinémie, est une hyperlipidémie mixte génétique
caractérisée par une accumulation des remnants des chylomicrons
et des VLDL. Elle s’associe à une athérosclérose précoce. L’HLP III
est liée en partie à une apoE défective ; cette anomalie est essentielle
dans le déterminisme de cette hyperlipidémie, mais n’est pas
suffisante pour observer le trouble lipidique. D’autres facteurs
génétiques, hormonaux et environnementaux sont impliqués.
APOE ET MÉTABOLISME DES LIPOPROTÉINES [37]
L’apoE est une protéine polymorphe, résultant de l’existence de
plusieurs allèles à un même locus. Ces trois isoformes déterminées
génétiquement sont E2, E3, E4. Le génotype E3/E3 est le plus
fréquent, environ 60 % dans les populations caucasiennes. L’allèle
E2 diffère de E3 par la substitution d’un seul acide aminé : cystéine
au lieu d’arginine à la position 158. L’allèle E4 comporte une
arginine en position 112 à la place de la cystéine de l’allèle E3.
L’anomalie moléculaire principale dans l’HLP III est la présence de
l’isoforme E2 à l’état homozygote.
¦ Clairance des remnants des lipoprotéines par le foie
L’apoE sert de ligand pour la liaison de haute affinité avec les
récepteurs des lipoprotéines contenant de l’apoE : le récepteur LDL
et le LRP (LDL receptor mediated protein) impliqué dans l’épuration
des remnants. En ce qui concerne le LRP, l’apoE se lie en fait aux
protéoglycanes héparane sulfates (HSP) et il se forme un complexe
apoE/HSP/LRP. L’apoE est donc importante dans l’épuration des
remnants des lipoprotéines. Certains variants de l’apoE sont plus
déficitaires pour la liaison au récepteur LDL, et d’autres pour la
liaison au complexe HSP/LRP, ce qui peut modifier le phénotype
lipidique [37].
¦ Lipolyse des lipoprotéines riches en triglycérides
L’apoE peut inhiber la lipolyse induite par la LPL : le contenu en
apoE des VLDL est corrélé négativement avec la lipolyse stimulée
par la LPL in vitro [28]. La surexpression d’apoE2 ou d’apoE3
humaine chez les souris induit une hypertriglycéridémie par défaut
de lipolyse [27]. Cet effet inhibiteur de l’apoE est lié à un déplacement
de l’apoCII qui est le cofacteur de la LPL. À l’inverse, l’apoE active
l’hépatique lipase, et ce de façon plus importante pour l’apoE3 et E4
que pour l’apoE2.
¦ Production hépatique de VLDL
La surexpression de l’apoE3 et de l’apoE2 chez des souris induit
une élévation de la production hépatique de VLDL [28]. Cet effet est
lié à une augmentation de la synthèse hépatique de triglycérides et
du transport de ces triglycérides vers le réticulum endoplasmique
où a lieu l’assemblage des lipoprotéines riches en apoB. Chez
l’homme, les variations de la concentration plasmatique d’apoE sont
responsables de 20 à 40 % de la variation des triglycérides,
indépendamment du polymorphisme de l’apoE [13, 48].
VARIANTS DE L’APOE ET HLP III
L’héritabilité de l’HLP III en présence de l’allèle E2 est de type
autosomique récessif mais moins de 10 % des sujets homozygotes
E2/E2 développent une HLP III. Ainsi, malgré la présence de
b-VLDL (remnants des chylomicrons et des VLDL), les sujets restent
normocholestérolémiques, voire hypocholestérolémiques. Cette
hypolipidémie se caractérise par une diminution du cholestérol-
LDL et une diminution plus faible du cholestérol-HDL. Cet effet
hypolipidémique a été confirmé chez les animaux transgéniques.
Comment expliquer la réduction du cholestérol-LDL en présence de
l’isoforme E2 ?
Plusieurs hypothèses ont été formulées :
– la diminution de l’affinité de liaison de l’apoE2 au récepteur LDL,
comparativement aux isoformes E3 et E4, entraînerait une
augmentation de l’expression hépatique des récepteurs LDL [38] ;
– les remnants E2 seraient de moins bons ligands pour le récepteur
LDL, et les LDL seraient captées préférentiellement [57] ;
– l’inhibition de la lipolyse par l’apoE2 pourrait diminuer la
conversion des VLDL en LDL [11].
Les deux premières hypothèses sont peu probables puisque
l’expression d’apoE2 chez des souris s’accompagne d’une réduction
du cholestérol-LDL, même en l’absence de récepteurs LDL [27]. Des
arguments plaident en faveur de la dernière hypothèse. La
concentration d’apoE2 est corrélée positivement à celle des
triglycérides et négativement à celle du cholestérol-LDL. De plus,
les VLDL et IDL enrichies en apoE2 des souris transgéniques étaient
in vitro un mauvais substrat pour la LPL [27]. Les VLDL et IDL
enrichies en apoE2 sont en revanche appauvries en apoCII, et l’ajout
d’apoCII permet de restaurer une activité lipolytique subnormale.
L’élévation de la production de VLDL et la réduction de l’activité
lipolytique en présence d’apoE2 expliqueraient que lorsque la
dyslipidémie s’exprime, il s’agit d’une hyperlipidémie mixte, alors
qu’en l’absence d’apoE chez l’homme ou de l’inactivation de son
gène chez la souris, on observe une hypercholestérolémie pure liée
à la réduction de l’épuration par les récepteurs hépatiques LDL et
LRP, sans altération de la lipolyse [35, 49].
D’autres variants que l’apoE2 ont été mis en cause dans l’HLP III.
Ces variants sont plus rares et l’héritabilité est autosomique
dominante, avec une expressivité forte dans ce cas, l’interaction avec
d’autres facteurs n’étant pas nécessaire pour observer la maladie [37].
Ces variants sont le plus souvent des mutations ponctuelles d’un
acide aminé (142, 145, 146, 147) ou encore l’insertion d’une répétition
en « tandem » de sept acides aminés (121 à 127, apoE Leiden). Ces
variants affectent directement la région de liaison au récepteur LDL
(136 à 150), ou modifient sa conformation pour le variant Leiden.
Malgré ces altérations, la capacité de liaison au récepteur LDL est
de 20 à 50 % de la normale pour ces variants, alors qu’elle est
inférieure à 2 % pour l’apoE2. D’autres raisons que la liaison au
récepteur LDL sont impliquées dans le caractère dominant de la
10-368-C-10 Hyperlipidémies mixtes Endocrinologie-Nutrition
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maladie et sa forte expressivité en présence de ces variants rares de
l’apoE. Ceci pourrait s’exprimer par une affinité différente des
lipoprotéines pour les variants de l’apoE, l’apoE2 se retrouvant
préférentiellement sur les HDL et les autres variants sur les VLDL et
IDL [20, 51]. Le caractère plus sévère de l’hyperlipidémie avec les
variants rares serait également lié à une médiocre affinité pour les
HSP : 5 % de celle de l’apoE3, alors qu’elle est de 50 à 90 % pour
l’apoE2 [32, 34, 37].
AUTRES FACTEURS CONTRIBUANT À L’HLP III
D’autres facteurs que la présence du variant E2 sont nécessaires
pour observer une HLP III : facteurs génétiques, hormonaux ou
environnementaux (diabète, hypothyroïdie, obésité, statut
oestrogénique [37]).
Chez les souris transgéniques E2, la surexpression de l’apoB et
l’inactivation du récepteur LDL conduisent à l’HLP III [29].
L’HLP III est plus fréquente chez les hommes, et les femmes
développent la maladie plus tardivement, essentiellement après la
ménopause. Chez les lapins mâles transgéniques pour l’apoE2,
l’HLP III étaient beaucoup plus sévère que chez les femelles et un
traitement par oestrogènes permettait de retrouver un statut
normolipidémique chez les mâles [30]. À l’inverse, après
ovariectomie, les concentrations de cholestérol et de triglycérides
étaient multipliées par deux chez les femelles. Les oestrogènes
modulent le phénotype lipidique chez les sujets porteurs de
l’isoforme E2 de l’apoE probablement en augmentant l’expression
des récepteurs LDL et en stimulant l’activité lipolytique.
DIAGNOSTIC [37] (tableau I)
¦ Anomalies cliniques
La fréquence de cette hyperlipidémie est de 0,2 à 1 ‰ dans la
population caucasienne, alors que 1 % des sujets caucasiens sont
porteurs à l’état homozygote de l’allèle E2. Les troubles lipidiques
se manifestent rarement avant l’âge adulte, sauf en cas de présence
d’un variant rare de l’apoE. La femme développe rarement une HLP
III avant la ménopause. Il existe fréquemment des dépôts de
cholestérol : xanthomes tubéreux, tubéroéruptifs. La présence de
xanthomes jaune orangé des plis palmaires est pathognomonique de
l’HLP III et est retrouvée chez la moitié des sujets non traités. Les
xanthomes tendineux et xanthélasmas sont moins fréquents que
dans l’hypercholestérolémie familiale.
Trente à 50 % des patients vont développer une atteinte
cardiovasculaire et un dépistage doit être effectué. Une particularité
de l’HLP III est la fréquence de l’atteinte artérielle des membres
inférieurs égale, voire supérieure, à celle des coronaires. Environ 1 %
des patients ayant présenté un infarctus précoce sont porteurs d’une
HLP III.
¦ Anomalies biochimiques
L’HLP III est caractérisée par une élévation importante (supérieure
à 3 g/L) et du même ordre de grandeur du cholestérol total et des
triglycérides plasmatiques. Après avoir éliminé une dyslipidémie
secondaire, la confirmation du diagnostic d’HLP III se fait par la
mise en évidence, à l’électrophorèse des lipoprotéines sur gel
d’agarose, d’une bande broad-beta qui correspond aux b-VLDL et aux
IDL et qui migre entre la bande des VLDL et celle des LDL. Ces
b-VLDL, enrichies en cholestérol, correspondent aux remnants des
chylomicrons et des VLDL qui s’accumulent au cours de l’HLP III.
La détermination du cholestérol de la fraction inférieure à 1,019
(VLDL, bVLDL, IDL) après ultracentrifugation, permet également
d’étayer le diagnostic en montrant un enrichissement en cholestérol,
avec un rapport cholestérol (fraction inférieure à 1,019) sur
triglycérides totaux supérieur à 0,3. La concentration de cholestérol
dans la fraction des LDL (1,021 à 1,063) est réduite.
La recherche de l’allèle E2 peut être facilement effectuée par
technique de polymerase chain reaction (PCR)-restriction fragments
length polymorphism (RFLP). La recherche des variants rares doit être
effectuée chez les sujets pour lesquels la suspicion d’HLP III est forte
et l’allèle E2 absent.
Un dépistage des apparentés du premier degré est nécessaire, avec
la réalisation d’un bilan lipidique à jeun et le génotypage de l’apoE.
En effet, si l’allèle E2 est présent à l’état homozygote, il faut prévenir
le patient des risques d’hyperlipidémie sévère si un facteur
favorisant se surajoute (obésité, diabète, hypothyroïdie…).
CONCLUSION
L’HLP III est caractérisée par une élévation importante du cholestérol
total et des triglycérides. L’anomalie le plus souvent en cause est la
présence, à l’état homozygote, de l’allèle E2 de l’apoE. Cet allèle est
nécessaire mais non suffisant pour observer une HLP III. C’est
l’association à d’autres facteurs génétiques, hormonaux ou
environnementaux, qui conduit à une hyperlipidémie patente. Le
diagnostic repose sur la présence de xanthomes des plis palmaires à
l’examen clinique, la mise en évidence de b-VLDL à l’électrophorèse des
lipoprotéines, et la recherche de l’allèle E2 par génotypage. Le dépistage
chez les apparentés du premier degré est importante, compte tenu du
potentiel athérogène.
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Endocrinologie-Nutrition Hyperlipidémies mixtes 10-368-C-10
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