Génétique de l’obésité
L. Pérusse
Résumé. – L’obésité est une maladie complexe qui résulte d’une interaction entre une multitude de facteurs
génétiques et environnementaux. Les progrès combinés de la génétique quantitative, de la génomique et de la
bio-informatique ont permis de mieux comprendre les bases génétiques et moléculaires de l’obésité. Il est
maintenant bien établi que le surplus pondéral et les différentes formes d’obésité sont des conditions qui ont
tendance à se concentrer dans les familles. Le risque d’obésité est environ deux à huit fois plus élevé chez un
individu présentant des antécédents familiaux comparativement à un individu sans histoire familiale
d’obésité, le risque le plus élevé étant observé dans les cas d’obésité massive. L’héritabilité de l’obésité varie
en fonction du phénotype à l’étude, et elle tend à être plus élevée pour les phénotypes reliés à la distribution
du tissu adipeux (40 à 55 %) que pour les phénotypes qui traduisent l’excès de masse ou de graisse corporelle
(5 à 40 %). Le gain de poids et d’adiposité qui surviennent avec l’âge sont également influencés par
l’hérédité. L’existence de formes monogéniques d’obésité constitue une preuve que l’obésité peut être causée
par des mutations génétiques, mais seulement 78 cas dus à des mutations au sein de sept gènes différents ont
été décrits jusqu’à maintenant. Les formes les plus courantes d’obésité sont sans doute causées par des
variations au sein d’un plus grand nombre de gènes. Des variations de séquence au sein de 56 gènes
différents ont été rapportées comme étant associées à des phénotypes d’obésité, mais seulement dix de ces
gènes ont montré des résultats positifs dans au moins cinq études différentes. En résumé, les connaissances
actuelles permettent de conclure que les facteurs génétiques peuvent être impliqués dans l’étiologie de
l’obésité, et qu’à l’exception de très rares cas d’obésité sévère, les gènes en cause sont sans doute des gènes
qui interagissent avec les facteurs de l’environnement reliés à la consommation et à la dépense d’énergie pour
accroître le risque d’obésité. L’identification de ces gènes de susceptibilité est le défi qui attend les chasseurs
de gènes de l’obésité et des maladies qui lui sont associées au cours de la prochaine décennie.
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Mots-clés : Obésité ; Héritabilité ; Gènes
Introduction
L’obésité est une maladie complexe qui peut se définir comme un
surplus de poids corporel résultant d’une augmentation excessive
de la masse grasse. La prévalence du surplus pondéral et de l’obésité
a augmenté de façon importante au cours des 20 dernières années
dans la plupart des populations à travers le monde et atteint
maintenant des proportions quasi épidémiques à un point tel qu’elle
commence à dépasser la prévalence des maladies infectieuses [45]. La
connaissance des déterminants génétiques et non génétiques de
l’obésité est cruciale afin de développer des stratégies d’intervention
qui permettront de prévenir l’obésité et les problèmes de santé qui
s’y rattachent pour les générations futures. Notre compréhension des
bases génétiques et moléculaires de l’obésité s’est considérablement
accrue au cours des dix dernières années. L’objectif de cette synthèse
est de dresser un tableau des connaissances actuelles sur les bases
génétiques et moléculaires de l’obésité. Puisqu’il est impossible de
faire le tour complet de la question dans ce texte, le lecteur désireux
d’en savoir plus est invité à consulter des articles de synthèse sur le
sujet [8, 13, 32, 39, 54, 64, 65, 66].
Phénotypes d’obésité
Dans un contexte génétique, il est important de réaliser que l’obésité
n’est pas un phénotype homogène et qu’il existe plusieurs formes
d’obésité dont les conséquences sur la santé sont très différentes les
unes des autres. L’obésité de type I se caractérise par un surplus de
graisse corporelle sans accumulation préférentielle dans l’une ou
l’autre des diverses parties du corps. Lorsque l’excès de graisse
corporelle se trouve concentré dans les tissus sous-cutanés du tronc
et de l’abdomen, on parle alors d’obésité de type II ou d’obésité
androïde, alors que s’il se situe dans la cavité abdominale, on parle
d’obésité de type III ou d’obésité viscérale. Parmi ces différentes
formes d’obésité, l’obésité viscérale est celle qui représente le plus
grand risque sur le plan de la santé puisqu’elle est associée à un
risque accru de diabète et de maladies cardiovasculaires [4, 21, 22, 48].
Finalement, la dernière forme est l’obésité de type IV caractérisée
par un surplus de graisse localisé principalement au niveau
glutéofémoral (obésité gynoïde).
Dans un contexte clinique ou épidémiologique, l’obésité de type I
est souvent définie par un indice appelé l’indice de masse corporelle
(body mass index : BMI) qui est obtenu en divisant le poids (en
kilogrammes) par le carré de la taille (en mètres). Même s’il existe
une corrélation relativement élevée entre le BMI et le pourcentage
de graisse corporelle, il est important de se rappeler que le premier
ne représente qu’une mesure indirecte du dernier. En effet, le
pourcentage de variance commune entre le BMI et le pourcentage
de graisse mesuré par pesée hydrostatique atteint environ 40 % chez
les hommes et les femmes adultes alors que les valeurs
L. Pérusse (Professeur)
Adresse e-mail: louis.perusse@kin.msp.ulaval.ca
Division de kinésiologie, PEPS, Département de médecine sociale et préventive, Université Laval, Sainte-
Foy Québec G1K 7P4, Canada.
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-506-C-10 (2004)
10-506-C-10
correspondantes pour la masse maigre sont de 37 et 25 % chez les
hommes et les femmes, respectivement [66]. Ces valeurs démontrent
qu’il faut être prudent lorsqu’il s’agit d’interpréter la contribution
des facteurs génétiques pour l’obésité de type I lorsque cette
dernière est mesurée par le BMI, puisqu’il s’agit d’un phénotype
qui réflète, dans des proportions à peu près égales, la masse grasse
et la masse maigre.
Bases génétiques de l’obésité
RISQUE FAMILIAL
Il est bien connu que l’obésité est caractérisée par des ressemblances
familiales. Cependant, ce n’est que récemment que le risque
d’obésité chez un individu présentant des antécédents familiaux
d’obésité a pu être estimé. Ce risque familial peut être calculé au
moyen d’une statistique appelée le coefficient lambda (kR) qui peut
être obtenu en comparant la prévalence de l’obésité au sein de
familles d’individus obèses à celle observée dans la population en
général [78]. Des études récentes ont calculé ce risque en utilisant le
BMI comme mesure de l’obésité [1, 40, 41, 50]. Ces études ont démontré
que la prévalence d’obésité était de deux à huit fois plus élevée au
sein des familles d’individus obèses que dans la population en
général, les valeurs les plus élevées étant obtenues dans les cas
d’obésité massive [50], i.e. pour un BMI > 45 kg/m [2]. Le risque
familial d’obésité de type I et d’obésité de type II a récemment été
calculé à partir des données d’une enquête canadienne sur la
condition physique et le mode de vie regroupant un total de
15,245 participants [40]. Les résulats obtenus pour le BMI et pour le
ratio des plis adipeux du tronc (somme des plis sous-scapulaire,
supra-iliaque et abdomen) sur ceux des extrémités (somme des plis
du biceps, du triceps et du mollet), utilisés respectivement comme
indicateurs d’obésité de types I et II, sont résumés dans la Figure 1.
Cette figure présente le risque relatif (RR) en fonction des différents
percentiles (50, 75, 85, 95, 97 et 99) de la distribution de chaque
phénotype chez les membres de la famille et le probant. Le risque
familial pour chaque phénotype d’obésité a été calculé en
considérant deux entités familiales différentes, soit tous les membres
de la famille (parents et enfants) ou encore seulement les époux. Les
résultats obtenus pour le BMI (Fig. 1A) indiquent un risque familial
de l’ordre de 4 pour l’obésité de type I, un risque qui n’est que
légèrement diminué lorsque seulement les époux sont considérés
dans l’analyse. Puisque les époux ne partagent pas de gènes en
commun par descendance, ces résultats suggèrent que le risque
familial d’obésité de type I est sans doute plus influencé par des
facteurs environnementaux que par des facteurs génétiques. Les
résultats obtenus pour l’obésité de type II (Fig. 1B) indiquent un
risque familial plus élevé que pour l’obésité de type I (RR @ 5,0), un
risque qui disparaît lorsque les analyses sont basées uniquement sur
les époux, suggérant une plus grande importance des facteurs
génétiques dans la détermination du risque familial d’obésité de
type II. Une étude plus récente effectuée au sein de la même
population concluait à la présence d’une ressemblance significative
entre les époux pour le BMI et l’adiposité sous-cutanée [38]. Ces
résultats démontrent qu’une histoire familiale constitue un facteur
de risque important des obésités de types I et II, un facteur dont
l’importance augmente avec la sévérité de l’obésité et qui semble
plus important pour l’obésité de type II que pour l’obésité de type I.
HÉRÉDITÉ DE L’OBÉSITÉ DE TYPE I
Si la plupart des études concluent qu’il existe des ressemblances
familiales pour le surplus pondéral ou l’obésité, il n’existe pas de
consensus quant à la contribution relative de l’hérédité et de
l’environnement familial au sein de ces ressemblances familiales. La
plupart des études portant sur l’héritabilité de l’obésité de type I
4
3,5
2,5
3
2
1,5
1
97
85
50
75 50 95 85 99 97
RR
Probant
Époux
4
3,5
2,5
3
2
1,5
1
97
85
50
75 50 95 85 99 97
RR
Probant
Famille
A
5,5
5
4
3,5
3
4,5
2,5
2
1,5
1
97
85
50
75 50 95 85 99 97
RR
Probant
Époux Famille
5,5
5
4
3,5
3
4,5
2,5
2
1,5
1
97
85
50
75 50 95 85 99 97
RR
Probant
B
Figure 1 Risque familial
d’obésité de type I (partie
A) et d’obésité de type II
(partie B) selon les scores
percentiles de body mass index
(BMI) et du ratio des
plis adipeux du tronc sur les
extrémités, respectivement
(adapté de [40]). RR : risque
relatif.
10-506-C-10 Génétique de l’obésité Endocrinologie-Nutrition
2
ont été faites en utilisant le BMI comme phénotype. Des estimés
d’héritabilité variant de près de 0 à 90 % ont été rapportés pour le
BMI. Les études basées sur la comparaison des jumeaux
monozygotes (MZ) et dizygotes (DZ) donnent généralement les
niveaux d’héritabilité les plus élevés avec des valeurs supérieures à
50 %. Une étude récente portant sur des jumeaux âgés de 4 ans a
également démontré une contribution significative de l’hérédité
pour le surplus pondéral [44]. Des études sur des jumeaux MZ élevés
séparément depuis la naissance ont montré que les corrélations
obtenues avec ces derniers sont généralement similaires à celles
obtenues avec des jumeaux élevés ensemble, et selon ces études,
l’héritabilité du BMI serait de l’ordre de 40 à 70 % [3, 53, 74, 87]. La
comparaison de jumeaux identiques discordants pour l’obésité est
également une approche permettant d’évaluer la contribution des
facteurs non génétiques dans la détermination d’un trait tout en
contrôlant la contribution des facteurs génétiques. Un étude basée
sur 23 paires de jumeaux MZ discordants par au moins 3 kg/m2
dans leur BMI a démontré que les habitudes alimentaires pouvaient
contribuer à expliquer le gain de poids et l’obésité [30].
Des études portant sur des familles avec enfants adoptés, et pour
lesquelles les valeurs de BMI étaient disponibles tant pour les
familles biologiques que pour les familles d’adoption, ont révélé que
l’environnement familial ne semblait pas contribuer de façon
significative aux différences interindividuelles dans le poids corporel
et l’obésité et que les facteurs génétiques et/ou des facteurs
environnementaux non familiaux seraient les principaux
déterminants de l’obésité avec des valeurs d’héritabilité pour le BMI
se situant autour de 30 % [73, 81, 82, 83, 84, 88, 92].
Plusieurs études de familles ont comparé la ressemblance entre les
époux, les parents et les enfants, les frères et soeurs pour l’obésité de
type I avec des phénotypes tels que le poids corporel, le BMI, les
plis sous-cutanés ou le pourcentage de graisse corporelle. De façon
générale, les corrélations entre les époux varient de 0,15 à 0,20,
tandis que celles observées entre les parents et leurs enfants et les
frères/soeurs varient entre 0,20 et 0,30. Les données de l’étude des
familles de Québec (QFS) ont permis d’estimer l’importance des
facteurs génétiques et environnementaux pour une série de
phénotypes associés à l’obésité incluant le BMI, la quantité de
graisse sous-cutanée évaluée par la somme de six plis adipeux (S6P)
et la masse grasse et le pourcentage de graisse dérivée de la pesée
hydrostatique [68]. Les résultats, résumés sur la Figure 2, indiquent
que l’effet génétique n’est que de 5 % pour le BMI et S6P alors qu’il
atteint près de 25 % pour la masse grasse et le pourcentage de
graisse. La transmission dite « culturelle » (transmission des
habitudes de vie des parents aux enfants) peut atteindre jusqu’à
30 % de la variance phénotypique. Cette transmission culturelle est
souvent confondue avec l’effet génétique et peut expliquer les
niveaux élevés d’héritabilité observés dans certaines études basées
seulement sur des familles nucléaires.
La contribution des facteurs génétiques dans les changements
d’adiposité avec l’âge a également fait l’objet d’une étude récente au
sein de 1 315 sujets provenant de 521 familles canadiennes mesurées
à deux reprises,, soit en 1981 et en 1988 [36]. Les phénotypes associés
à l’obésité de type I incluaient le BMI et l’adiposité sous-cutanée
mesurée par la somme de cinq plis cutanés (S5P). Les valeurs
d’héritabilité obtenues pour les valeurs initiales (1981) des
phénotypes et pour les changements (delta = différence entre les
valeurs de 1981 et 1988) après ajustement pour la valeur initiale,
sont résumées sur la Figure 3. L’héritabilité maximale (transmission
génétique et culturelle) est de l’ordre de 40 % pour le BMI et
l’adiposité sous-cutanée mesurés en 1981, alors qu’elle atteint des
valeurs de l’ordre de 15 % pour les changements observés sur une
période de 7 ans. Ces résultats suggèrent que non seulement le
surplus pondéral, mais aussi le gain de masse corporelle et
d’adiposité observé avec l’âge, sont influencés, à des degrés divers,
par nos gènes.
En résumé, l’ensemble des études sur des familles, des jumeaux et
des cohortes d’enfants adoptés indique une contribution significative
de l’hérédité pour l’obésité de type I. Les estimations d’héritabilité
varient selon le type d’étude et le phénotype utilisé. Lorsque le
niveau d’héritabilité est obtenu en prenant en considération
plusieurs types d’apparentement par descendance et par adoption,
celui-ci se situe généralement entre 5 et 40 % de la variation du
phénotype ajusté pour l’âge et le sexe des sujets.
HÉRÉDITÉ ET OBÉSITÉ DE TYPES II, III ET IV
Les études génétiques portant sur les autres formes d’obésité sont
moins nombreuses que celles portant sur l’obésité de type I et ont
fait l’objet de synthèses détaillées [7, 8, 40]. Dans le cas de l’obésité de
type II, les données provenant de l’étude QFS et présentées sur la
Figure 2 indiquent une héritabilité d’environ 40 % pour des
phénotypes comme la circonférence de la taille ou le ratio des plis
du tronc sur les plis des extrémités et ce, après ajustement pour la
masse grasse [68]. Ces résultats sont en accord avec ceux obtenus au
sein de la population canadienne (Fig. 3) et qui indiquent une
héritabilité de 39 % pour la circonférence de la taille et de 45 % pour
les changements survenus avec l’âge pour ce phénotype [36].
L’obésité viscérale (type III) est souvent considérée comme étant la
forme d’obésité la plus étroitement associée au risque de morbidité.
La nécessité de recourir à des techniques d’imagerie pour évaluer la
quantité de graisse viscérale rend difficiles les études génétiques à
son sujet. Deux études ont évalué le niveau d’héritabilité de la
graisse viscérale mesurée au moyen d’une tomodensitométrie prise
entre les vertèbres L4 et L5. Une étude basée sur 366 sujets adultes
de QFS a rapporté une héritabilité de 56 % pour l’obésité de type III
(Fig. 2) après ajustement pour l’âge, le sexe et la masse grasse
totale [71]. Un niveau similaire d’héritabilité (48 %) a été observé à
partir de mesures obtenues chez 437 sujets provenant de 86 familles
de l’étude HERITAGE [77]. Ces résultats suggèrent qu’environ 50 %
des variations interindividuelles observées pour la quantité de
graisse viscérale, indépendamment de l’adiposité totale, sont
déterminés par des facteurs génétiques. L’obésité de type III, la
100
75
50
25
0
Variantes (%)
Obésité
type I
Obésité
type II
Obésité
type III
Masse
grasse
Génétique Culturelle Résiduelle
Figure 2 Pourcentage de la variance attribuable aux effets génétiques et environnementaux
pour différents phénotypes de l’obésité (adapté de [68]).
100
80
60
40
20
0
BMI S5P CT
HŽritabilitŽ maximale (%)
Valeur initiale (1981) Delta
Figure 3 Héritabilité des changements observés avec l’âge (suivi de 7 ans) pour
certains phénotypes d’obésité. Delta : différence entre valeurs au temps 2 (1988) et valeurs
initiales (1981). S5P : somme de cinq plis adipeux ; CT : circonférence de la taille
(adapté de [36]). BMI : body mass index.
Endocrinologie-Nutrition Génétique de l’obésité 10-506-C-10
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forme d’obésité présentant le plus grand risque pour la santé, est
également celle qui est la plus influencée par l’hérédité.
L’excédent de graisse qui caractérise l’obésité est le résultat d’un
bilan énergétique positif qui s’échelonne probablement sur une
longue période de temps. Ce bilan énergétique positif peut être le
résultat de fluctuations au niveau de l’ingestion ou des dépenses
d’énergie et, par conséquent, la question du rôle de l’hérédité dans
l’obésité peut se poser en termes d’effets sur ces deux composantes
du bilan énergétique. Les quelques études sur le sujet suggèrent qu’il
n’y aurait pas d’effet significatif de l’hérédité sur l’ingestion de
calories et des macronutriments et que l’hérédité aurait un rôle plus
important à jouer dans les préférences alimentaires [63]. Toutefois,
l’héritabilité des dépenses d’énergie serait plus importante et
atteindrait des valeurs de 30 à 40 % [6].
INTERACTION GÈNES-ENVIRONNEMENT
En plus d’exercer leurs effets directement sur la graisse corporelle,
les gènes peuvent également influencer la façon dont les individus
s’adaptent à des changements dans leur environnement. Lorsque la
réponse à une modification de l’environnement (diète ou exercice,
par exemple) est influencée par les gènes, nous sommes en présence
de ce que les généticiens appellent une interaction gèneenvironnement.
Ainsi, les gènes peuvent déterminer la façon dont
l’organisme s’adapte à une diète riche en lipides ou à un mode de
vie sédentaire, et ainsi affecter la susceptibilité d’une personne à
accumuler un surplus de graisse corporelle et à devenir obèse [9].
Une confirmation du rôle de l’hérédité dans la prédisposition à
gagner du poids et à accumuler du tissu adipeux fut obtenue en
soumettant 12 paires de jumeaux identiques de sexe masculin à une
suralimentation de 1 000 kcal/j, 6 jours par semaine, pendant
100 jours [10]. En dépit du fait que chaque sujet était soumis au même
surplus calorique dans des conditions contrôlées en laboratoire, de
très grandes différences interindividuelles furent observées dans le
gain de poids. Cependant, ces différences n’étaient pas distribuées
de façon aléatoire entre les membres d’une paire de jumeaux. Ainsi,
en réponse à la suralimentation, les deux membres d’une même
paire de jumeaux démontraient des gains de poids similaires.
Puisque les deux membres d’une paire de jumeaux identiques ont le
même bagage génétique, ces résultats suggèrent que l’adaptation au
surplus calorique est sans doute déterminée, en partie, par les gènes.
Une expérience similaire réalisée avec sept paires de jumeaux
identiques soumis à un déficit calorique induit par l’exercice
physique a également montré une plus grande similitude dans la
perte de poids au sein des deux membres d’une paire de jumeaux
qu’entre les paires [11]. Cette ressemblance intrapaire dans la réponse
à la suralimentation ou à un déficit calorique fut observée non
seulement pour le poids corporel, mais également pour plusieurs
autres phénotypes d’obésité, telles la quantité de graisse souscutanée,
la masse grasse totale et la graisse viscérale. Les résultats
de ces études démontrent que certaines personnes sont plus
susceptibles que d’autres à accumuler de la graisse en réponse à un
surplus calorique ou à perdre du poids en réponse à un déficit
énergétique et que ces différences interindividuelles sont fortement
influencées par les caractéristiques génétiques de l’individu.
Gènes et marqueurs moléculaires
de l’obésité
L’identification des gènes et marqueurs moléculaires de l’obésité a
connu des progrès considérables au cours des dix dernières années,
en particulier depuis le clonage du gène de la leptine, responsable
de l’obésité chez la souris ob/ob [95]. La carte génétique de l’obésité
publiée annuellement depuis 1997 [14, 15, 67, 69, 70, 75] reflète bien les
progrès accomplis, le nombre de gènes et marqueurs moléculaires
répertoriés ayant passé de 33 lors de la première édition [67] à plus
de 250 lors de la dernière [75]. Le séquençage récent du génome
humain, combiné aux progrès dans les domaines des technologies
de l’information, de la bio-informatique et de la génomique
fonctionnelle, laisse présager des percées majeures dans la
découverte des gènes associés au développement de l’obésité au
cours des prochaines années. Cette section présente une brève revue
des gènes et loci qui ont, à ce jour, été associés à l’obésité. Ces gènes
et loci sont le plus souvent identifiés à partir de deux stratégies
principales, soit les études d’association et les études de liaison
(linkage). Ces deux stratégies reposent sur un principe similaire, soit
la cotransmission de marqueurs d’acide désoxyribonucléique (ADN)
situés près l’un de l’autre sur le même chromosome, mais à la
différence que l’association résulte du fait que les marqueurs d’ADN
demeurent ensemble sur un chromosome depuis plusieurs
générations, conduisant à un phénomène connu sous le nom de
déséquilibre de liaison (linkage disequilibrium), alors que la liaison
est un phénomène qui s’observe généralement sur quelques
générations. Le lecteur qui désire en savoir un peu plus sur les
stratégies et méthodes utilisées en génétique pour identifier les
gènes associés aux traits complexes est invité à consulter quelques
articles de synthèse sur le sujet [5, 2, 19, 26, 79]. La liste des abréviations
et le nom complet des gènes présentés dans les sections qui suivent
se trouvent en annexe.
FORMES MONOGÉNIQUES D’OBÉSITÉ
Bien qu’on estime qu’il pourrait exister jusqu’à plus de 250 gènes
et/ou loci responsables de l’obésité [75], très peu ont été directement
impliqués dans l’étiologie de l’obésité jusqu’à ce jour. Il existe
cependant quelques rares cas d’obésité dont la cause serait
monogénique, i.e. due à une mutation au niveau d’un seul gène.
Parmi les quelque 250 millions de cas d’obésité dans le monde,
seulement 78 seraient le résultat de mutations au niveau d’un seul
gène. Ces cas sont généralement atteints d’une forme sévère et
précoce d’obésité. Les gènes en cause, leur localisation
chromosomique ainsi que le nombre de cas impliqués sont résumés
dans le Tableau 1. Ces formes monogéniques d’obésité incluent un
total de 34 mutations au sein de sept gènes différents, soit les gènes
de la prohormone convertase-1 (PCSK1), de la leptine (LEP), du
récepteur de la leptine (LEPR), de la pro-opiomélanocortine
(POMC), des récepteurs aux mélanocortines de type 3 (MC3R) et 4
(MC4R) et du gène SIM1 (single-minded homolog 1), un homologue
d’un gène de la mouche à fruit codant pour un facteur de
transcription. La grande majorité de ces formes monogéniques
d’obésité impliquent des mutations dans le gène MC4R (63 cas sur
78), mutations qui sont dominantes comparativement aux mutations
décrites dans les autres gènes, qui sont récessives.
ÉTUDES D’ASSOCIATION
L’identification des gènes associés à l’obésité chez l’humain est
surtout basée sur les études d’association et/ou de liaison avec des
gènes candidats. Les gènes candidats sont des gènes qui sont choisis
Tableau 1. – Gènes impliqués dans les formes monogéniques
d’obésité.
Gène Localisation Cas Référence
PCSK1 5q15-q21 1 sujet britannique [37]
LEP 7q31.3 2 sujets d’origine pakistanaise [58]
4 sujets d’origine turque [62, 86]
LEPR 1p31 3 sujets d’origine kabyle [17]
POMC 2p23.3 2 sujets allemands [46]
MC3R 20q13.2-q13.3 2 sujets singapouriens [51]
MC4R 18q22 15 sujets britanniques [24, 94]
21 sujets français [23, 89, 90]
19 sujets allemands [33, 80]
5 sujets américains [28]
2 sujets d’origine turque [56]
1 sujet japonais [43]
SIM1 6p16.3-q21 1 sujet américain [34]
10-506-C-10 Génétique de l’obésité Endocrinologie-Nutrition
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sur la base de leur rôle physiologique ou métabolique potentiel dans
l’étiologie de l’obésité (gènes candidats fonctionnels) ou sur la base
de leur position dans une région du génome (gène candidat par
position) à proximité d’un locus responsable d’un syndrome
génétique d’obésité (syndrome de Prader-Willi sur le chromosome
15q12) ou d’un locus associé à un trait quantitatif (quantitative trait
locus : QTL) identifié par analyse de liaison génétique chez l’animal
ou l’humain suite à un criblage génomique. Le Tableau 2 présente
un résumé des gènes candidats pour lesquels des associations
positives ont été rapportées avec divers phénotypes d’obésité. Pour
chacun des gènes, le tableau indique le nombre d’études qui ont
rapporté des associations de même que les phénotypes impliqués.
Un total de 56 gènes candidats ont, jusqu’à ce jour, été associés de
façon positive, dans au moins une étude, avec un phénotype
d’obésité. Les références complètes de ces études se retrouvent dans
la plus récente carte de gènes de l’obésité [75].
L’un des gènes candidats les plus étudiés pour sa contribution dans
l’obésité est le gène du récepteur bêta-3 adrénergique (ADRB3), en
particulier la mutation Trp64Arg du codon 64 situé dans le premier
Tableau 2. – Liste des gènes (nb. d’études) candidats montrant des associations avec l’obésité (lenomcomplet des gènes est donné en annexe. cf [75]
pour références complètes).
Gène Localisation Obésité de type I
Obésité types
Dépense ou consommation d’énergie
II, III et IV
TNFRSF1B (2) 1p36.3-p36.2 BMI, surpoids, leptine
NR0B2 (1) 1p36.1 Obésité
LEPR (8) 1p31 Obésité, BMI, % graisse, masse grasse,
perte de poids, leptine
Circonférence des hanches, graisse abdominale
HSD3B1 (1) 1p13.1 Graisse sous-cutanée
LMNA (3) 1q21.2-q21.3 BMI, leptine Ratio taille-hanches, lipodystrophie
ATP1A2 (3) % graisse Quotient respiratoire
AGT (2) 1q42-q43 Masse grasse Ratio taille-hanches
ACP1 (2) 2p25 BMI
APOB (2) 2p24-p23 BMI, % graisse Graisse abdominale
POMC (2) 2p23.3 Obésité, leptine
ADRA2B (1) 2p13-q13 Métabolisme de base
IRS1 (3) 2q36 BMI, leptine
Ghrelin (1) 3p26-p25 Obésité
PPARG (10) 3p25 Obésité, BMI, poids, surpoids, masse grasse Circonférence de la taille et des hanches
APOD (1) 3q26.2-qter BMI
APM1 (1) 3q27 BMI
CCKAR (1) 4p15.2-p15.1 % graisse, leptine
FABP2 (3) 4q28-q31 BMI, % graisse Graisse abdominale Oxydation des lipides
UCP1 (4) 4q28-q31 BMI, poids
NPY5R (1) 4q31-q32 Obésité morbide
CART (2) 5q Obésité Ratio taille-hanches
GRL (3) 5q3-q32 BMI, leptine Graisse viscérale, ratio taille-hanches
ADRB2 (11) 5q31-q32 Obésité, BMI, masse grasse, poids,
gain de poids, leptine,
Circonférence de la taille et des hanches,
ratio taille-hanches
TNF (6) 6p21.3 Obésité, BMI, % graisse
ESR1 (1) 6q25.1 Obésité androïde
GCK (1) 7p15.3-p15.1 Poids à la naissance
NPY (2) 7p15.1 BMI, poids à la naissance Ratio taille-hanches
PON2 (1) 7q21.3 Poids à la naissance
LEP (8) 7q31.3 Obésité, BMI, poids, surpoids,
perte de poids, leptine
LPL (2) 8p22 BMI, masse grasse et % graisse
ADRB3 (23) 8p12-p11.2 Obésité, BMI, poids, gain de poids,
masse grasse
Circonférence de la taille et des hanches,
ratio taille-hanches
SH3D5 (1) 10q23-q24 Obésité
CBFA2T1 (1) 8q22 BMI, % graisse Circonférence de la taille et des hanches
ADRA2A (2) 10q24-q26 Graisse et obésité abdominale
SUR1 (1) 11p15.1 Obésité morbide
IGF2 (1) 11p15.5 BMI
INS (3) 11p15.5 BMI, poids à la naissance Ratio taille-hanches
UCP2 (8) 11q13 Obésité, BMI, poids, % graisse, masse grasse Ratio taille-hanches Oxydation des lipides, dépense d’énergie,
quotient respiratoire
UCP3 (7) 11q13 BMI, poids, % graisse, leptine Oxydation des lipides, quotient respiratoire
APOA4 (2) 11q23 BMI, % graisse Ratio taille-hanches
DRD2 (4) 11q23 Obésité, BMI, graisse sous-cutanée Métabolisme de repos
GNB3 (5) 12p13 BMI, poids, graisse sous-cutanée,
poids à la naissance
Circonférence de la taille et des hanches
VDR (1) 12q12-q14 BMI
IGF1 (1) 12q22-q23 % graisse, masse grasse
CD36L1 (1) 12q24 BMI
HTR2A (1) 13q14-q21 Apport calorique total,
consommation d’hydrates de carbon et d’alcool
MC5R (1) 18p11.2 BMI
MC4R (2) 18q22 BMI, % graisse, masse grasse Ratio taille-hanches
INSR (1) 19p13 Obésité
LDLR (5) 19p13.3 Obésité, BMI, graisse sous-cutanée
LIPE (3) 19q13.1-q13.2 Obésité, BMI, % graisse, graisse sous-cutanée Ratio taille-hanches
APOE (2) 19q13.2 Leptine Circonférence de la taille
GYS1 (1) 19q13.3 Obésité
ADA (1) 20q12-q13.1 BMI
PPARA (1) 22q12-q13.1 BMI
HTR2C (1) Xq24 BMI
Endocrinologie-Nutrition Génétique de l’obésité 10-506-C-10
5
domaine transmembranaire du récepteur. Ce gène illustre de façon
éloquente la difficulté de mettre en évidence la contribution de gènes
spécifiques pour des traits complexes comme l’obésité, puisque les
études d’association effectuées avec ce gène démontrent presque
autant de résultats positifs que négatifs [13, 55, 75]. Trois études de type
méta-analyse rapportent même des résultats contradictoires, l’une
concluant que le gène ADRB3 n’est pas associé à l’obésité [2], alors
que les deux autres concluent qu’il l’est [27, 47]. Il est important de
remarquer que parmi le très grand nombre de gènes candidats
étudiés jusqu’à ce jour, seulement dix ont fait l’objet de réplications
au sein d’au moins cinq études différentes, soit les gènes LEPR,
PPARG, ADRB2 TNFA, LEP, ADRB3, UCP2, UCP3, GNB3 et LDLR.
Des gènes candidats de l’obésité sont répertoriés sur tous les
chromosomes, à l’exception des chromosomes 17, 21, et Y. De plus,
les études d’association ont surtout porté sur des phénotypes
associés à l’obésité de type I alors que très peu d’associations
positives ont été rapportées pour la dépense ou la consommation
d’énergie.
ÉTUDES DE LIAISON
Alors que les études d’association sont faites avec des gènes
candidats fonctionnels ou positionnels, les études de liaison sont
généralement faites avec des marqueurs génétiques anonymes
répartis de façon uniforme à travers le génome humain. Cette
exploration systématique du génome avec des marqueurs anonymes
dont la ségrégation avec des phénotypes complexes est testée par
analyse de liaison génétique constitue un criblage génomique
(genome scan). Ces criblages génomiques permettent d’identifier des
régions du génome contenant des QTL d’obésité ou des gènes
candidats positionnels qui peuvent par la suite être étudiés de façon
plus approfondie.
Un très grand nombre de criblages génomiques impliquant des
phénotypes d’obésité ont été réalisés jusqu’à ce jour. Un résumé des
résultats de ces études est présenté dans le Tableau 3. À ce jour,
23 criblages génomiques d’obésité ont été réalisés au sein de
14 populations différentes avec des phénotypes tels l’obésité (obèse
versus non obèse), le BMI, la composition corporelle (pourcentage
de graisse et masse grasse), le ratio des circonférences de la taille et
des hanches, la graisse abdominale mesurée par tomodensitométrie,
la dépense énergétique quotidienne, le quotient respiratoire et des
hormones du tissu adipeux telles la leptine et l’adiponectine. Le BMI
et les concentrations sériques de leptine sont les deux phénotypes
qui ont fait l’objet du plus grand nombre d’études. Malgré le grand
nombre de QTL identifiés pour les différents phénotypes d’obésité,
très peu ont fait l’objet de réplications au sein de populations
différentes. Parmi ceux-ci, notons des QTL pour la leptine et la
composition corporelle sur 2p21 observée au sein des populations
américaine [18] et française [29], des QTL sur 7q31 pour l’obésité
abdominale [72] et la leptine [35], des QTL pour l’obésité [29], le BMI [31],
la leptine [35] et la composition corporelle [16] dans la région 10p15-
p12 et des QTL pour l’obésité [61] et la composition corporelle [59] sur
18q21. Jusqu’à maintenant, aucun de ces QTL n’a donné lieu à la
découverte d’un nouveau gène d’obésité. L’identification des gènes
responsables de ces QTL d’obésité est le défi qui attend les
chercheurs.
Conclusion
Cette brève revue sur l’état de nos connaissances sur la génétique de
l’obésité démontre les progrès considérables qui ont été accomplis au
cours des dix dernières années. Nous savons maintenant que le risque
d’obésité est de deux à huit fois plus élevé chez les individus avec
antécédents familiaux et que ce risque varie en fonction de la sévérité et
de la forme d’obésité. Ce risque familial est en partie explicable par des
facteurs génétiques qui expliqueraient de 5 à 40 % des différences
Tableau 3. – Résumé des quantitative trait locus (QTL) d’obésité identifiés à partir des études de criblage génomique
Phénotype Localisation chromosomique Population (référence)
Obésitéa 10p12 Française [29]
18q21, Xq24 Finlandaise [61]
20q13 Américaine [49]
BMI 1p36, 2q14, 4q12 Américaine [20]
3q27 Américaine [42] ; Noire américaine [96]
4p15-p14 Américaine [85]
5p15.3 Noire américaine [96]
5p12, 10p15, 11q23-q24 Indiens pima [31, 52]
7q32.3, 13q14 Américaine [25]
8p12-p11.1, 17q11, Américaine [57]
8q23.3, 9q34.1, 10p15, 12p12.1, 14q11 Caucasienne [16]
10q-ter Hollandaise [91]
Composition corporelleb 2p21 Américaine [18]
2q14 Américaine [20]
6p21.3 Noire américaine [96]
10p15, 14q11 Caucasienne [16]
11q21-q22, 18q21 Indiens pimas [59, 60]
Obésité types II, III ou IV 1p11.2, 4p15.1, 4q31.2-q32.1, 7q31, 9q22.1, 12q22-q23, 12q24.3, 13q34, 17q21.1-q21.3 Québécoise [72]
2p14, 2q22.1, 2q36, 3p26.3, 3q29, 4q31.2-q32.1, 5q31, 11p15.2, 11p14.1, Caucasienne [76]
3q27 Américaine [42]
14q22-q31 Amish américains [35]
Leptine 1p31 Hollandaise [91]
2p21 Américaine [18] ; Française [29]
5p11 Française [29]
6p21-p12, 16q21 Indiens pima [93]
7q31-q36, 10p12-p11, 14q22-q31 Amish américains [35]
8q11.1 Américaine [18]
17p12 Américaine [42]
19p13 Caucasienne [16]
a Obésité définie sur la base du body mass index (BMI).
b Composition corporelle = pourcentage de graisse ou masse grasse.
10-506-C-10 Génétique de l’obésité Endocrinologie-Nutrition
6
interindividuelles pour le surplus pondéral ou l’excès de masse grasse et
de 40 à 55 % des différences interindividuelles pour les formes d’obésité
tenant compte de la distribution du tissu adipeux (obésité abdominale
sous-cutanée ou viscérale). Des études réalisées avec des jumeaux
identiques ont montré que la susceptibilité au gain ou à la perte de poids
en réponse à la suralimentation ou à un déficit calorique était fortement
influencée par l’hérédité. Un très grand nombre de gènes et loci
potentiellement associés à l’obésité ont été identifiés. Parmi ceux-ci, il y
a sept gènes contenant des mutations responsables de formes
monogéniques d’obésité, de même que 56 gènes candidats pour lesquels
des associations ont été rapportées pour différents phénotypes d’obésité.
L’identification des gènes responsables des formes les plus courantes
d’obésité reste à faire. Les gènes en cause sont sans doute des gènes qui
interagissent avec l’environnement pour mener au développement de
l’obésité chez les personnes à risque. L’identification de ces gènes de
susceptibilité est le défi qui attend les chercheurs au cours des
prochaines années. Lorsque ces gènes seront connus, nous serons sans
doute en meilleure position pour prévenir et traiter les personnes
atteintes d’obésité et ainsi améliorer la santé des populations touchées
par cette épidémie.
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ANNEXE. – (Suite) Abréviations et nomenclatures des gènes cités
dans l’article
Gene or
locus Name Location
HTR2C 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2C Xq24
IGF1 Insulin-like growth factor 1 (somatomedin C) 12q22-q23
IGF2 Insulin-like growth factor 2 (somatomedin A) 11p15.5
INS Insulin 11p15.5
INSR Insulin receptor 19p13.3-p13.2
IRS1 Insulin receptor substrate 1 2q36
LDLR Low density lipoprotein receptor
(familial hypercholesterolemia
19p13.3
LEPR Leptin receptor 1p31
LEP Leptin (murine obesity homolog) 7q31.3
LIPE Lipase, hormone sensitive 19q13.1-q13.2
LMNA Lamin A/C 1q21.2-q21.3
LPL Lipoprotein lipase 8p22
M N O
MC3R Melanocortin 3 receptor 20q13.2-q13.3
MC4R Melanocortin 4 receptor 18q22
MC5R Melanocortin 5 receptor 18p11.2
NPY Neuropeptide Y 7p15.1
NPY5R Neuropeptide Y receptor Y5 4q31-q32
NR0B2 Nuclear receptor subfamily 0, group B, member 2 1p36.1
P S
PCSK1 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 5q15-q21
POMC Proopiomelanocortin 2p23.3
PON2 Paraoxonase 2 7q21.3
PPARA Peroxisome proliferative activated receptor, alpha 22q12-q13.1
PPARG Peroxisome proliferative activated receptor, gamma 3p25
SH3D5 SH3-domain protein 5 (ponsin) 10q23.3-q24.1
SIM1 Single-minded (Drosophila) homolog 1 6q16.3-q21
SUR1 Sulfonylurea receptor 1 11p15.1
T U W
TNF Tumor necrosis factor 6p21.3
TNFRSF1B Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B 1p36.3-p36.2
UCP1 Uncoupling protein 1 (mitochondrial, proton carrier) 4q28-q31
UCP2 Uncoupling protein 2 (mitochondrial, proton carrier) 11q13
UCP3 Uncoupling protein 3 (mitochondrial, proton carrier) 11q13
VDR Vitamin D (1,25-dihydroxyvitamin D3) receptor 12q12-q14
ANNEXE. – Abréviations et nomenclatures des gènes cités dans
l’article
Gene or
locus Name Location
A
ACP1 Acid phosphatase 1, soluble 2p25
ADA Adenosine deaminase 20q12-q13.11
ADRB2 Adrenergic, beta-2-, receptor, surface 5q31-q32
ADRA2A Adrenergic, alpha-2A-, receptor 10q24-q26
ADRA2B Adrenergic, alpha-2B-, receptor 2p13-q13
ADRB3 Sdrenergic, beta-3-, receptor 8p12-p11.2
AGT Angiotensinogen 1q42-q43
APM1 Adipose most abundant gene transcript 1 3q27
APOA4 Apolipoprotein A-IV 11q23
APOB Apolipoprotein B (including Ag (x) antigen) 2p24-p23
APOD Apolipoprotein D 3q26.2-qter
APOE Apolipoprotein E 19q13.2
ATP1A2 ATPase, Na+ /K+ transporting, alpha 2 (+ ) polypeptide 1q21-q23
B C
CART Cocaine- and amphetamine-regulated transcript 5q
CBFA2T1 Core-binding factor, runt domain, alpha subunit 2;
translocated to, 1; cyclin D-related
8q22
CCKAR Cholecystokinin A receptor 4p15.2-p15.1
CD36L1 CD36 antigen (collagen type I receptor,
thrombospondin receptor)-like 1
12q24.1-q24.3
D F
DRD2 Dopamine receptor D2 11q23
ESR1 Estrogen receptor 1 6q25.1
FABP2 Fatty acid binding protein 2, intestinal 4q28-q31
G H I K
GCK Glucokinase (hexokinase 4, maturity onset diabetes
of the young 2)
7p15.3-p15.1
GHRL Ghrelin precursor 3p26-p25
GNB3 Guanine nucleotide binding protein (G protein),
beta polypeptide 3
12p13
GRL Glucocorticoid receptor 5q31-q32
GYS1 Glycogen synthase 1 (muscle) 19q13.3
HSD3B1 Hydroxy-delta-5-steroid dehydrogenase, 3 betaand
steroid delta-isomerase 1
1p13.1
HTR2A 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A 13q14-q21
Endocrinologie-Nutrition Génétique de l’obésité 10-506-C-10
7
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