Génétique des cardiomyopathies
P Charron
M Komajda
Résumé. – Les cardiomyopathies sont définies comme des maladies du myocarde associées à une dysfonction
cardiaque (WHO). Elles se répartissent en cardiomyopathies dilatées (CMD), hypertrophiques (CMH),
restrictives (CMR) et ventriculaires droites arythmogènes (CVDA). Ces maladies sont associées à une forte
morbi-mortalité, en raison de leur évolution fréquente vers l’insuffisance cardiaque et/ou la mort subite. Elles
sont fréquemment familiales et monogéniques, avec le plus souvent un mode de transmission autosomique
dominant, une pénétrance incomplète et une expressivité très variable. Longtemps qualifiées d’idiopathiques,
leur physiopathologie se dévoile progressivement grâce aux avancées considérables et récentes de la
génétique moléculaire. L’hétérogénéité génétique est grande, avec des mutations identifiées dans divers
gènes du sarcomère (CMH, CMD) ; du cytosquelette (CMD) ; des jonctions intercellulaires ou du récepteur à
la ryanodine (CVDA) ; la desmine, la transthyrétine, le fibrinogène A ou le gène HFE (pour les CMR). Ces
connaissances nous offrent également l’opportunité de réévaluer l’histoire naturelle et le spectre clinique de
ces maladies. Des concepts nouveaux et des implications cliniques commencent à émerger, au-delà même du
conseil génétique. Ces avancées devraient permettre d’améliorer la prise en charge des patients et de leurs
familles.
© 2003 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite, génétique.
Introduction
Les cardiomyopathies, encore appelées myocardiopathies, sont
définies comme des maladies du myocarde associées à une
dysfonction cardiaque [47]. Elles se répartissent en cardiomyopathies
dilatées (CMD), hypertrophiques (CMH), restrictives (CMR) et
ventriculaires droites arythmogènes (CVDA).
Ces maladies sont caractérisées par des anomalies cardiaques
morphologiques et hémodynamiques, un caractère souvent familial
et une forte morbi-mortalité. L’insuffisance cardiaque et la mort
subite sont les deux complications majeures. L’impact
socioéconomique de ces maladies est important, puisque la CMD
représente la première indication de transplantation cardiaque [26] et
que la CMH représente la principale cause de décès cardiaque chez
l’athlète [37].
Longtemps qualifiées d’idiopathiques ou de primitives, les
cardiomyopathies ont vu leur étiologie transformée par la mise en
évidence récente de facteurs génétiques impliqués. Ces avancées
sans précédent dans la connaissance de la physiopathologie de ces
maladies sont également à l’origine d’une redécouverte du spectre
clinique de ces maladies, et pourraient permettre dans un avenir
proche le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Cardiomyopathie hypertrophique
La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) se caractérise par une
hypertrophie du ventricule gauche typiquement asymétrique
prédominant sur le septum interventriculaire [33, 47]. Après avoir été
longtemps sous-estimée, la prévalence de la CMH a été étudiée
récemment de façon prospective, et évaluée à 0,2 % dans une
population adulte jeune. La mortalité de la maladie est évaluée à
1-2 % par an, en relation avec une mort subite dans la moitié des cas
(souvent à l’effort, et souvent entre 10 et 35 ans), une évolution vers
l’insuffisance cardiaque réfractaire dans la plupart des autres cas
(habituellement après l’âge de 30 ans) [33].
GÉNÉTIQUE CLINIQUE
¦ Formes monogéniques
Les études échographiques ont montré que les formes familiales
représentaient environ 55 % des cas de CMH [22, 36]. Cette fréquence
n’a pas été réévaluée depuis les études de génétique moléculaire,
mais l’identification d’un certain nombre de mutations de novo [60,
63], ainsi que l’expression tardive de la maladie lorsque certains gènes
sont impliqués [8], permettent de penser que cette fréquence est
largement sous-évaluée. Ainsi, la quasi-totalité des cas dits
« sporadiques » relève probablement de la même origine génétique
que les formes clairement familiales et monogéniques [48].
¦ Transmission
Au sein de ces familles, le mode de transmission est presque
toujours autosomique dominant [22, 36], même si d’autres modalités
ont pu être évoquées.
Philippe Charron : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier, département de génétique.
Michel Komajda : Professeur des Universités, praticien hospitalier, département de cardiologie.
Centre hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. Encyclopédie Médico-Chirurgicale 11-023-B-20
11-023-B-20
Toute référence à cet article doit porter la mention : Charron P et Komajda M. Génétique des cardiomyopathies. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Cardiologie,
11-023-B-20, 2003, 9 p.
¦ Pénétrance
Les données récentes ont permis de remettre en cause le dogme qui
stipulait que la maladie apparaissait pendant l’enfance ou
l’adolescence, et ne pouvait apparaître au-delà [54]. Les études ont
rapidement mis en évidence des « porteurs sains », c’est-à-dire des
individus cliniquement sains (au regard des critères conventionnels)
mais porteurs de mutation, y compris chez l’adulte [10, 44, 61]. Ces
« porteurs sains » représentent près de 30 % des adultes dans les
familles françaises [10]. La pénétrance, définie par le pourcentage de
porteurs de mutation qui exprime la maladie cardiaque, apparaissait
donc incomplète (70 %) chez l’adulte, et surtout très influencée par
l’âge. Des études transversales ont observé que la maladie était
exprimée chez environ 55 % des porteurs de mutation avant l’âge
de 30 ans, 75 % des porteurs de mutation entre 30 et 50 ans, et chez
95 % de porteurs de mutation de plus de 50 ans [10]. De plus, il est
apparu que la maladie s’exprimait significativement plus
précocement chez l’homme que chez la femme.
¦ Expressivité
La maladie présente une grande variabilité d’expression clinique,
selon les familles concernées (certaines familles ont été qualifiées de
« malignes »), et également au sein d’une même famille. Ceci
concerne aussi bien l’âge d’apparition de la maladie (l’hypertrophie
cardiaque), que celui des symptômes, et surtout le risque de
survenue de complications.
GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE
¦ Gènes
La physiopathologie de la maladie étant inconnue à l’époque, c’est
la stratégie de clonage positionnel qui a permis d’identifier en 1990
le premier gène impliqué dans la CMH, codant la chaîne lourde bêta
de la myosine (MYH7) [19]. Depuis, neuf autres gènes ont été
identifiés (tableau I) (fig 1). Tous ces gènes ont en commun de coder
des protéines du sarcomère [32, 53]. Deux gènes apparaissent
Tableau I. – Gènes responsables de cardiomyopathie hypertrophique.
Locus Gène Transmission Année de découverte Phénotype
14q11-q12 chaîne lourde bêta de la myosine (MYH7) AD (1990) CMH isolée
1q3 troponine T cardiaque (TNNT2) AD (1994) CMH isolée
15q23-q24 alpha-tropomyosine (TPM1) AD (1994) CMH isolée
11p11.2 protéine C cardiaque (MYBPC3) AD (1995) CMH isolée
12q23-q24 chaîne légère régulatrice de la myosine
(MYL 2)
AD (1996) CMH isolée
3p21 chaîne légère essentielle de la myosine
(MYL3)
AD (1996) CMH isolée
19p13-q13 troponine I cardiaque (TNNI3) AD (1997) CMH isolée
15q14 actine cardiaque (ACTC) AD (1999) CMH isolée
2q31 titine (TTN) AD (1999) CMH isolée
3p21.3 troponine C cardiaque (TNNC1) AD (2001) CMH isolée
7q31 protéine kinase AMPdep. c2 (PRKAG2) AD (2001) CMH + WPW
AD : autosomique dominant ;AR : autosomique récessif ; X : lié au chromosome X ;WPW : syndrome deWolff-Parkinson-White.
Titine*
1 Schéma du cardiomyocyte
et des protéines impliquées
dans les cardiomyopathies
(d’après N. Sylvius,
thèse d’Université Paris VI,
2002). * indique les protéines
impliquées.
11-023-B-20 Génétique des cardiomyopathies Cardiologie
2
majoritairement représentés dans la population française (> 80 % des
familles génotypées) : MYBPC3 (la protéine C cardiaque de liaison à
la myosine) et MYH7 [48]. Un onzième gène, PRKAG2, a également
été identifié comme responsable d’un phénotype particulier,
associant CMH et syndrome de Wolff-Parkinson-White [5].
¦ Mutations
L’hétérogénéité génétique est encore accentuée par les nombreuses
mutations identifiées au sein des différents gènes (> 170 au total),
aucune ne prédominant par sa fréquence, même si quelques « points
chauds » ont été identifiés (codons 403, 719 et 741 dans le gène
MYH7) [32, 53]. La majorité des mutations sont privées (non
récurrentes), et la plupart sont des mutations faux-sens (modifiant
un seul acide aminé de la protéine) (fig 2). D’autres mutations ont
également été retrouvées, en particulier dans le gène de la protéine C
cardiaque, aboutissant notamment à un codon stop prématuré avec
synthèse d’une protéine tronquée [7].
¦ Mécanismes moléculaires
La myosine, constituant le filament épais du sarcomère, transduit
l’énergie en mouvement à partir de l’hydrolyse de l’adénosine
triphosphate (ATP), ce qui permet à la tête de myosine de se fixer
sur le filament fin et d’entraîner ensuite un raccourcissement du
sarcomère, et donc la contraction du cardiomyocyte. Les mutations
du gène MYH7 siègent pour l’essentiel au niveau des sites actifs de
la chaîne lourde bêta de la myosine : interface avec l’actine, site de
liaison à l’ATP, domaine des cystéines réactives, interface avec la
chaîne légère essentielle de la myosine [32, 53]. La protéine C cardiaque
a une fonction mal connue. Elle siège au niveau de la bande A du
sarcomère, et la protéine possède un site de fixation à la myosine
ainsi qu’un site de fixation à la titine, au niveau de l’extrémité
COOH de la protéine. Les mutations du gène entraînent un arrêt
prématuré de la traduction, avec synthèse d’une protéine tronquée,
perdant notamment ses sites de fixation aux autres protéines du
sarcomère.
¦ Conséquences fonctionnelles
De nombreuses études fonctionnelles ont permis de préciser les
mécanismes par lesquels les mutations conduisent à la CMH. Les
mutations faux-sens du gène MYH7 agissent par un effet dominant
négatif en tant que polypeptide poison (la protéine s’incorpore dans
le sarcomère et interfère négativement avec la protéine sauvage). Les
mutations du gène MYBPC3 pourraient conduire à une haploinsuffisance
avec défaut quantitatif de la protéine, mais ce
mécanisme reste à confirmer. Les analyses in vitro, concernant
notamment le gène MYH7, retrouvent le plus souvent une altération
de la fonction des sarcomères, avec diminution de la vitesse de
glissement des filaments d’actine, diminution de la vitesse maximale
de raccourcissement et de la tension isométrique, réduction de la
production d’ATP, modification de la sensibilité des fibres au
calcium [29, 64]. La production de modèles animaux, notamment par
recombinaison homologue, a permis d’observer une altération
initiale de l’hémodynamique (relaxation), puis des anomalies
histologiques (désorganisation myocytaire), et ensuite seulement une
dilatation atriale et une hypertrophie ventriculaire (après effort
physique) [18, 65]. L’ensemble de ces résultats suggère que les
mutations entraînent une altération primitive de la fonction des
sarcomères, avec défaut de production d’énergie, suivie d’une
hypertrophie compensatrice [32, 53].
RELATIONS PHÉNOTYPE-GÉNOTYPE
Étant donné la grande variabilité d’expression clinique de la
maladie, des études ont été menées pour déterminer dans quelle
mesure l’hétérogénéité génétique de la maladie pouvait rendre
compte de l’hétérogénéité clinique, ou phénotypique. Quelques
relations ont ainsi pu être établies concernant les trois gènes les plus
fréquemment impliqués dans la maladie. Dans les familles liées au
gène de la chaîne lourde bêta de la myosine (MYH7), le phénotype
varie considérablement selon les mutations au sein du gène.
Certaines sont associées à un pronostic malin, comme la mutation
Arg403Gln, et d’autres sont associées à un pronostic bénin, comme
la Val606Met [55, 62]. Dans les familles liées au gène de la troponine T
cardiaque (TNNT2), le phénotype est concordant pour les différentes
mutations. Il est caractérisé par une pénétrance incomplète (75 %),
une hypertrophie ventriculaire modeste (17 ± 5 mm chez l’adulte),
mais une très grande fréquence de mort subite avant l’âge de 30 ans
[61]. Dans les familles liées au gène de la protéine C cardiaque, le
phénotype apparaît également similaire pour les différentes
mutations [8, 44]. La pénétrance est faible, et le degré d’hypertrophie
minime avant l’âge de 30 ans (41 % et 12 ± 4 mm respectivement) ;
l’âge d’apparition des symptômes est tardif et le pronostic apparaît
très favorable jusqu’à l’âge de 40 ans (fig 3) [8]. Tous ces résultats
pourraient se révéler particulièrement utiles dans la stratification du
risque pronostique des patients atteints de CMH, en permettant une
2 A. Exemple de mutation identifiée par séquençage dans une famille française avec
cardiomyopathie hypertrophique (CMH). La pénétrance est ici incomplète puisque
plusieurs individus sont cliniquement sains, bien que porteurs de la mutation.
Symbole plein : cliniquement atteint ; symbole vide : cliniquement sain ; « m » indique
les sujets porteurs de mutation.
B. Dans cette famille, la mutation (Arg 723 Cys) identifiée dans le laboratoire de
K Schwartz, consiste en un remplacement du nucléotide cytosine en position 2 253
du gène par une thymine (qui correspond au changement de l’acide aminé arginine
en position 723 de la protéine par une cystéine dans la chaîne lourde bêta de
la myosine).
*A
*B
Cardiologie Génétique des cardiomyopathies 11-023-B-20
3
prise en charge clinique plus adaptée et un meilleur conseil
génétique. Ces résultats doivent cependant être considérés comme
préliminaires et nécessitent confirmation, dans la mesure où les
populations étudiées sont faibles, et aussi en raison de la description
de quelques exceptions aux règles précédemment décrites.
EXPRESSIVITÉ VARIABLE
La grande variabilité d’expression de la maladie est liée en partie à
l’âge, au sexe, à la nature du gène et/ou de la mutation en cause.
D’autres facteurs sont cependant nécessaires pour rendre compte de
la variabilité intrafamiliale. Dans certaines familles, des doubles
variants ont été identifiés : hétérozygotes composites (deux
mutations dans le même gène), doubles hétérozygotes (deux
mutations dans deux gènes différents), homozygotes [23, 48, 50]. Il s’agit
de cas non rares (5 à 10 %) et les analyses suggèrent un effet dose
du gène sur la sévérité de la maladie. Par ailleurs, l’influence de
facteurs génétiques additionnels, ou gènes modificateurs, pouvant
moduler l’influence de la mutation causale, est probable. Le
polymorphisme insertion (I)/délétion (D) du gène de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (ECA) a été étudié, et les individus
porteurs du génotype D/D sont associés à une masse du ventricule
gauche (VG) plus importante [30], et peut-être une plus grande
incidence de mort subite. Le rôle de polymorphismes génétiques
dans d’autres gènes a également été retrouvé (gènes de l’endothéline
1, du récepteur AT1 de l’angiotensine II, du tumor necrosis factor
(TNF)-alpha). Enfin, des facteurs environnementaux à ce jour non
identifiés expliquent vraisemblablement les différences cliniques
observées dans diverses paires de jumeaux monozygotes [34, 55].
ÉVALUATION ET RÉVISION
DES CRITÈRES DIAGNOSTIQUES
L’une des implications cliniques de la génétique moléculaire des
CMH est qu’elle permet d’évaluer la pertinence des critères
diagnostiques conventionnels, en réanalysant a posteriori les
familles génotypées, en utilisant le statut génétique comme critère
de référence, et les individus génétiquement sains comme groupecontrôle.
Chez l’adulte, la spécificité de l’échographie et de
l’électrocardiogramme (ECG) s’est ainsi révélée très bonne (> 97 %),
mais la sensibilité particulièrement faible (60 %) (en raison de la
fréquence des porteurs sains) (tableau II) [10]. Cependant, les
« porteurs sains » présentent souvent des anomalies mineures, ce qui
conduit au développement actuel d’études complémentaires pour
analyser la valeur de critères additionnels. Chez l’enfant, cette
stratégie a permis d’identifier quatre critères additionnels qui,
lorsqu’ils sont associés aux critères conventionnels, permettent
d’identifier près de 90 % des porteurs de mutation (contre un peu
plus de 50 % avec les critères conventionnels), avec une spécificité
qui reste bonne (95 %) [9]. Chez l’adulte, l’utilisation de l’échographie
DTI (doppler tissulaire) pourrait aider au diagnostic précoce des
porteurs de mutation [43]. Ceci ouvre la voie à une révision des
critères diagnostiques de la maladie.
CONSEIL GÉNÉTIQUE
La meilleure connaissance de la maladie, issue des données
moléculaires, a permis d’améliorer grandement la pertinence des
informations données aux patients et à leurs apparentés lors des
consultations de conseil génétique [11, 35, 51]. La réalisation d’un test
génétique à visée médicale peut également se discuter dans certaines
situations spécifiques. Les demandes les plus fréquentes qui
émanent des familles concernent le diagnostic présymptomatique
(chez un apparenté cliniquement sain et qui souhaite savoir s’il est
porteur de la mutation) et le conseil/diagnostic prénatal (chez un
couple dont l’un est affecté par la maladie et qui souhaite connaître
précisément le risque de transmission, et discuter éventuellement
une interruption médicale de grossesse). Les demandes qui émanent
des cardiologues concernent davantage le diagnostic positif ou
différentiel. Du fait des implications médicales et psychologiques
souvent complexes, les enjeux du test génétique sont abordés au
mieux au sein d’une équipe pluridisciplinaire (qui peut faire
intervenir le cardiologue, le généticien clinicien et le psychologue).
L’expérience préliminaire de l’équipe de la Pitié-Salpêtrière vient
d’être rapportée (fig 4) [11].
PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES
Malgré les progrès de la génétique moléculaire, les implications
thérapeutiques apparaissent encore lointaines, notamment pour ce
qui concerne une éventuelle thérapie génique. Cependant, le
diagnostic précoce des porteurs de mutation laisse entrevoir une
meilleure prise en charge des apparentés. L’approfondissement des
relations phénotype-génotype permettra bientôt quant à lui de
préciser l’intérêt du génotypage dans la stratification pronostique
des patients. Enfin, les modèles animaux ont permis de tester
récemment avec succès l’intérêt potentiel de classes
pharmacologiques habituellement non utilisées dans la CMH (la
simvastatine et le losartan), ouvrant des perspectives nouvelles [52].
Cardiomyopathie dilatée
La cardiomyopathie dilatée (CMD) se caractérise par une dilatation
du ventricule gauche associée à une altération de sa fonction
contractile [14, 47]. Il s’agit de la plus fréquente des cardiomyopathies,
3 Relations phénotype-génotype dans la cardiomyopathie hypertrophique (CMH).
La survie est significativement meilleure dans les familles associées au gène de la protéine
C cardiaque (MYBPC3) que dans les familles associées au gène de la chaîne lourde
bêta de la myosine (MYH7), d’après [8].
Tableau II. – Valeur diagnostique de l’électrocardiogramme et l’échographie
dans laCMH(n = 155 adultes), d’après [10].
Critères Se Sp VPP VPN
ECG 61 % 97 % 96 % 72 %
Écho 62 % 100 % 100 % 73 %
ECG + Écho 70 % 97 % 96 % 77 %
VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeurs prédictives négative ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; ECG :
électrocardiogramme ; Écho : échographie.
Consultant
1: Information (trio: cardiologue, généticien, psychologue)
2: Délai de réflexion
3: Prélèvement sanguin et biologie moléculaire
4: Annonce du résultat
5: Suivi régulier (impact psychologique dans tous les cas,
et suivi cardiologique si test génétique positif)
Renoncement
(temporaire ou définitif)
4 Exemple de procédure
de conseil génétique en vue
d’un diagnostic présymptomatique,
d’après [11].
11-023-B-20 Génétique des cardiomyopathies Cardiologie
4
et elle constitue par ailleurs l’une des causes principales
d’insuffisance cardiaque. La prévalence de la maladie est évaluée à
36 pour 100 000 habitants aux États-Unis, ce qui est probablement
nettement sous-évalué puisque les données sont issues d’études
rétrospectives. La mortalité à 5 ans est évaluée à 30-50 % [14]. Le décès
est le plus souvent en rapport avec une insuffisance cardiaque
réfractaire. Il est parfois lié à une mort subite par arythmie
ventriculaire.
GÉNÉTIQUE DES CMD MONOGÉNIQUES
Les formes familiales et monogéniques de la maladie sont
caractérisées par une grande hétérogénéité, si l’on considère les
différents modes de transmission possibles, les différentes formes
cliniques, la multiplicité des gènes et loci en cause.
¦ Formes familiales
La fréquence des formes familiales de la maladie a longtemps été
sous-estimée, jusqu’au travail prospectif de V Michels [41]. Dans une
population de 59 cas-index, l’enquête échographique systématique
chez les apparentés a retrouvé des apparentés atteints chez 12
d’entre eux, soit 20 % des cas. Plusieurs études ultérieures ont
confirmé cet ordre de grandeur, d’environ 25 % de formes
monogéniques [40].
¦ Transmission
Différents modes de transmission sont décrits. Les formes
autosomiques dominantes prédominent nettement, mais d’autres
sont possibles : autosomiques récessives, récessives liées à l’X,
mitochondriales, non classifiées. Dans une étude italienne, les
pourcentages étaient respectivement de 64 %, 16 %, 10 %, 0 % et
10 % [40]. Dans une autre étude, les formes liées à l’X représentaient
6,5 % des cas masculins [2].
¦ Phénotype
L’analyse précise du phénotype (expression clinique) indique qu’au
sein même des formes à transmission autosomique dominante,
plusieurs entités peuvent être distinguées : la CMD isolée (la plus
fréquente) ; la CMD associée à des troubles de conduction
auriculoventriculaire ou des tachyarythmies supraventriculaires
(précédant habituellement l’apparition de la CMD) ; enfin la CMD
associée à des manifestations extracardiaques : une myopathie
fruste, une élévation isolée des créatines phosphokinases (CPK)
sériques. Les formes clairement associées à une myopathie
squelettique (myopathie de Duchenne, dystrophie des ceintures…),
ou relevant de formes syndromiques (maladie de Barth…) sortent
du cadre de cet article.
¦ Pénétrance
La pénétrance de la maladie apparaît incomplète chez l’adulte, mais
elle n’a été évaluée pour le moment qu’indirectement. Dans des
familles françaises de CMD à transmission autosomique dominante,
la pénétrance est de 72 % chez l’adulte, et l’âge de début de la
maladie est significativement influencé par l’âge et le sexe (début
plus précoce chez l’homme) [31].
¦ Génétique moléculaire
Un grand nombre de gènes ou loci ont été identifiés comme
responsables de la maladie (tableau III) (fig 1) [53].
Les familles à transmission liée à l’X sont caractérisées par une CMD
et l’absence de signes cliniques musculaires squelettiques. Il existe
cependant le plus souvent des stigmates biologiques avec une
élévation chronique des CPK plasmatiques, ce qui oriente fortement
le diagnostic. Ces formes sont liées à des mutations dans le gène de
la dystrophine (gène responsable par ailleurs des myopathies de
Duchenne et de Becker) [42]. La dystrophine est une grande protéine
localisée sous la membrane plasmique. Par son extrémité COOH,
elle est en relation avec le complexe des dystroglycanes de la
membrane plasmique, et par là avec le milieu extracellulaire. Par
son extrémité NH2, la protéine est en relation avec le sarcomère (au
niveau de la bande Z), via l’actine F. La dystrophine a un rôle
structurel dans la stabilisation de la membrane plasmique et
probablement un rôle fonctionnel dans la transduction de l’énergie
produite par le cardiomyocyte. Les mutations sont le plus souvent
de courtes délétions (un ou plusieurs exons) et conduisent à
l’absence de protéine, avec rupture du complexe DAG (dystrophinassociated-
glycoproteins) et perte d’intégrité de la membrane
plasmique [4, 42].
Les CMD à transmission autosomique dominante sont liées pour
certaines d’entre elles à des mutations dans des gènes du
cytosquelette. La desmine est une protéine essentielle des filaments
intermédiaires. Elle établit des connexions entre la membrane
plasmique, la membrane nucléaire et le sarcomère au niveau de la
bande Z. Le delta-sarcoglycane est une protéine du complexe DAG,
au niveau de la membrane plasmique, qui sert lui-même de lien
entre l’actine cytosquelettique et la matrice extracellulaire. La
métavinculine est un composant des disques intercalaires, qui
établissent des liens entre le sarcomère et la membrane plasmique.
Enfin, les mutations retrouvées dans l’actine cardiaque concernent
un domaine situé au niveau de la bande Z du sarcomère, dont on
sait le rôle de connexion avec le cytosquelette. Tout ceci a conduit à
considérer la CMD comme une maladie du cytosquelette, et à
suggérer que les mutations pourraient conduire à une anomalie de
transmission de l’énergie produite par le sarcomère/cardiomyocyte
[46].
Tableau III. – Gènes responsables des cardiomyopathies dilatées (CMD) monogéniques.
Locus Gène/Protéine Transmission Année de découverte Phénotype
Xp21 dystrophine (DMD) liée à l’X 1993 CMD + CPK sériques
15q14 actine cardiaque (ACTC) AD 1998 CMD isolée
2q35 desmine (DES) AD 1999 CMD isolée
1p1-q1 lamines A/C (LMNA) AD 1999 CMD + BAV ± myopathie
5q33-34 delta-sarcoglycane (SGCD) AD 2000 CMD isolée
14q11-q12 chaîne lourde bêta de la myosine
(MYH7)
AD 2000 CMD isolée
1q3 troponine T cardiaque (TNNT2) AD 2000 CMD isolée
15q23-q24 alphatropomyosine (TPM1) AD 2001 CMD isolée
2q31 titine (TTN) AD 2002 CMD isolée
10q22-23 métavinculine (VCL) AD 2002 CMD isolée
et 2q14-q22, 3p22-p25, 6q12-q16,
6q23, 9q13-22, 10q21-23
? AD
CPK : élévation des créatines phosphokinases sériques ; BAV : bloc auriculoventriculaire ;AD : autosomique dominant.
Cardiologie Génétique des cardiomyopathies 11-023-B-20
5
Les mutations identifiées dans le gène LMNA codant pour les
lamines A/C font évoquer un mécanisme physiopathologique
différent. Ces protéines sont des constituants de la membrane
nucléaire, au niveau de la face interne (la lamina), et pourraient jouer
un rôle dans l’intégrité du noyau. Les mutations pourraient conduire
à une instabilité nucléaire et à une mort cellulaire. Le phénotype
associé à ce gène est également particulier. La CMD s’associe à des
troubles de conduction auriculoventriculaire ou des dysfonctions
sinusales, ou encore des troubles du rythme supraventriculaire [15].
Plus de 50 % des malades dans ces familles avaient été appareillés
par stimulateur cardiaque. Ces troubles de conduction/rythme ont
la particularité d’apparaître avant le début de la CMD, et sont donc
importants à rechercher chez les apparentés pour identifier ceux qui
évolueront vers la CMD. Plus rarement, dans d’autres familles, une
myopathie squelettique était également observée. Il s’agit de formes
frontières avec les myopathies d’Emery-Dreifuss ou la dystrophie
des ceintures, qui sont parfois également causées par des mutations
dans le gène LMNA [12, 53].
Enfin, plus récemment, des mutations ont été identifiées dans des
gènes codant pour des protéines du sarcomère : chaîne lourde bêta
de la myosine, troponine T cardiaque, alphatropomyosine, titine.
Nous avons vu que ces gènes étaient par ailleurs responsables de
cardiomyopathie hypertrophique, mais les mutations sont
différentes [24]. Les raisons pour lesquelles des mutations dans ces
gènes conduisent au développement de deux maladies distinctes ne
sont pas connues. Une anomalie de production d’énergie par le
sarcomère pourrait ici être impliquée dans la CMD [53].
Enfin, des données préliminaires indiquent que les gènes identifiés
jusqu’à présent ne sont impliqués que dans une petite partie des
familles de CMD. Ceci suggère l’existence d’autres gènes, qui restent
à identifier. Un grand nombre de localisations chromosomiques a
déjà été identifié (tableau III) [12, 53].
La physiopathologie de la CMD monogénique demeure donc
obscure. Les études fonctionnelles en cours permettront sans doute
de préciser quelles sont les bonnes hypothèses physiopathologiques.
GÉNÉTIQUE DES CMD MULTIFACTORIELLES
Les formes sporadiques de CMD constituent la majorité des cas
(75 %), et la maladie est considérée ici comme multifactorielle avec
une composante génétique. On ne dispose pas de données précises,
cependant, sur l’héritabilité de ces formes.
On peut distinguer parmi les facteurs génétiques impliqués dans
ces formes multifactorielles [12], d’une part des gènes de susceptibilité
(tableau IV) qui représentent des facteurs de risque de développer la
maladie, d’autre part des gènes modificateurs (tableau V) qui
modulent l’évolution et la sévérité de la maladie lorsque celle-ci est
apparue.
¦ Gènes de susceptibilité
La méthodologie consiste habituellement à analyser des
polymorphismes génétiques selon une stratégie gène-candidat,
souvent dans le cadre d’études cas-témoins. Les premières études
ont analysé le rôle du gène codant l’ECA, à travers le
polymorphisme insertion/délétion (ou I/D) situé dans l’intron 16
du gène. Des résultats contradictoires ont d’abord été retrouvés
quant au rôle délétère possible du génotype D/D (sujets
homozygotes pour l’allèle D). L’étude Cardigène est une étude
multicentrique qui comporte la plus large population de CMD
réunie à ce jour dans une enquête génétique (433 patients et
400 témoins). Aucune association n’a été retrouvée avec le
polymorphisme I/D de l’ECA, ni avec d’autres gènes du système
rénine-angiotensine, des récepteurs adrénergiques bêta, TNF-alpha,
transforming growth factor (TGF)-bêta, nitric oxyde synthase 3 (NOS 3),
brain natriuretic peptide (BNP) [57]. Une association a en revanche été
retrouvée entre la maladie et un polymorphisme du gène codant le
récepteur de type A aux endothélines (C/T de l’exon 8). Les patients
homozygotes pour l’allèle T avaient un plus grand risque de
développer la maladie (odds ratio 1,9 ; 95 % CI 1,2-3,01 ; p <
0,006) [13]. Dans d’autres études, une association a par ailleurs été
retrouvée entre la CMD et des gènes impliqués dans d’autres
systèmes [12] (tableau IV) : la platelet activating factor (PAF) acetyl
hydrolase (G994T) et la superoxyde dismutase SOD 2 (Val116Ala),
toutes deux impliquées dans la défense contre le stress oxydatif ; un
allèle du système human leucocyte antigen (HLA) (HLA-DRB1*104) ;
la nébulette, protéine de liaison à l’actine ; le récepteur bêta-1
adrénergique (Ser49Gly) ; le TGF-bêta1 (Leu10Pro).
Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents ne sont pas
établis, mais l’hypothèse générale est que ces polymorphismes
moduleraient l’activité de différents systèmes neurohormonaux, avec
un effet délétère du variant génétique, ne permettant pas
l’adaptation neurohormonale adéquate vis-à-vis d’un processus
pathogène. Tous ces résultats doivent être considérés comme
préliminaires, et nécessitent une confirmation par des études
ultérieures portant sur de larges effectifs.
¦ Gènes modificateurs
Le principe des analyses est ici de comparer l’évolution et/ou la
sévérité de la maladie au sein d’une population de malades, en
fonction d’un polymorphisme génétique donné (génotype ou allèle).
Andersson et al ont analysé le rôle du polymorphisme I/D de l’ECA
sur l’évolution de la maladie, par la construction de courbes de
survie de Kaplan-Meier en fonction du génotype [1]. Le génotype
D/D était significativement associé à un plus mauvais pronostic
dans une population de 193 patients atteints d’insuffisance cardiaque
idiopathique (survie à 5 ans : 49 % versus 72 % pour les autres
génotypes, p = 0,0011) (fig 5). Le polymorphisme I/D de l’ECA
apparaît donc comme un facteur pronostique dans l’évolution de
l’insuffisance cardiaque idiopathique multifactorielle. D’autres gènes
ont été associés au pronostic de l’insuffisance cardiaque
Tableau IV. – Gènes de susceptibilité dans la cardiomyopathie dilatée
multifactorielle.
Gène Polymorphisme
Odds ratio (CI
95 %)
Année de
découverte
PAF acétyl
hydrolase
G994T 1,9 (1,3-2,9) 1998
ETA récepteur A
endothéline
exon 8 C/T 1,9 (1,2-3,0) 1999
SOD 2 superoxyde
dismutase
Va116A1a 2,30 (1,27-3,33) 1999
HLA-DR DRB1*1401 3,46 (1,99-4,93) 1999
Nébulette Asn654Lys 6,25 (1,92-20,3) 2000
TGF bêta 1 Leu10Pro p = 0,017 2001
Tableau V. – Gènes modificateurs dans la cardiomyopathie dilatée multifactorielle.
Gène Polymorphisme Survie Population (patients) Année de découverte
ECA Ins/Del 49 % versus 72 % à 5 ans n = 199 1996
Bêta 2 adrénorécepteur I1164Thr 42 % versus 76 % à 1 an n = 259 1998
AMPD1 variant faux sens 7,6 ans versus 3,2 ans n = 132 1999
Bêta 1 adrénorécepteur Ser49Gly 39 % versus 62 % à 5 ans n = 184 2000
ETA récepteur A endothéline H323H OR 5,5 décès à 5 ans n = 125 2001
11-023-B-20 Génétique des cardiomyopathies Cardiologie
6
(tableau V) [12] : codant le récepteur bêta-2 adrénergique (Ile164Thr) ;
le récepteur bêta-1 adrénergique (Ser49Gly) ; l’adénosine
monophosphate déaminase 1 ; le récepteur de type A aux
endothélines (H323H).
¦ Perspectives thérapeutiques
Dans les formes monogéniques de CMD, les mutations et gènes
impliqués commencent seulement à être identifiés. Cependant, ils
permettent déjà une nouvelle approche de la physiopathologie de la
maladie, ce qui pourrait conduire au développement de nouvelles
stratégies thérapeutiques, par le développement de nouvelles cibles
thérapeutiques ou par l’utilisation de modèles animaux pour tester
diverses classes pharmacologiques existantes [59].
Dans les formes multifactorielles de CMD, l’identification de gènes
de susceptibilité pourrait permettre une identification précoce des
sujets à risque de développer ultérieurement la maladie, qui
pourraient alors bénéficier de mesures préventives. L’identification
de gènes modificateurs pourrait quant à elle s’avérer utile à la
stratification pronostique des patients, en permettant de mieux
identifier le sous-groupe des patients à haut risque de complications,
pouvant alors bénéficier de thérapeutiques plus invasives. Enfin, le
développement de la pharmacogénétique/pharmacogénomique,
c’est-à-dire l’identification de sous-groupes de patients répondeurs
à diverses classes pharmacologiques en fonction de leurs
caractéristiques génétiques, représente un champs d’exploration
majeur des années à venir. Quelques résultats préliminaires ont été
rapportés. Le pronostic de 328 patients avec insuffisance cardiaque a
été analysé selon le polymorphisme I/D de l’ECA d’une part, et
selon la prescription de bêtabloquants d’autre part. Les résultats
suggèrent des interactions entre le polymorphisme et l’effet des
bêtabloquants, le bénéfice de cette classe pharmacologique
apparaissant comme le plus important chez les patients de génotype
D/D [39]. Dans un autre travail, un polymorphisme du gène de
l’aldostérone synthase (CYP11B2) semblait prédire l’amélioration de
la fraction d’éjection du ventricule gauche après mise sous
traitement médical [56].
Cardiomyopathie restrictive
La cardiomyopathie restrictive (CMR) est caractérisée par une
dysfonction diastolique, avec des volumes ventriculaires souvent
diminués, contrastant avec une fonction systolique normale, tout au
moins au début de la maladie [27, 47]. L’épaisseur des parois
ventriculaires est normale ou augmentée selon la cause sous-jacente.
La prévalence de la maladie n’est pas connue, mais elle apparaît
nettement moins fréquente que la CMD et la CMH dans les pays
occidentaux. Le pronostic est habituellement très sombre, l’évolution
se faisant vers l’insuffisance cardiaque réfractaire. Dans les formes
idiopathiques, la survie est inférieure à 2 ans chez l’enfant, plus
variable chez l’adulte (50 % à 10 ans) [27].
Les formes idiopathiques de CMR sont par définition un diagnostic
d’élimination. La fréquence de ces formes atteint près de 40 % des
CMR dans la série de Katrisis et al [25]. Les formes familiales
représentent 30 % de ces cas de MCR idiopathiques pour certains [25].
Le mode de transmission est autosomique dominant, et le tableau
clinique est caractérisé par la triade : CMR, bloc auriculoventriculaire
(souvent du troisième degré), et myopathie squelettique (souvent
tardive et peu invalidante) [3]. Dans certaines familles, l’analyse
histologique des tissus myocardique et squelettique retrouve une
accumulation intramyocytaire anormale de desmine
(« desminopathie »), protéine essentielle des filaments
intermédiaires. Des mutations ont été trouvées dans le gène de la
desmine [21]. Les études fonctionnelles montrent que les cellules
transfectées sont incapables de former le réseau des filaments
intermédiaires, par un effet dominant-négatif. Certaines autres
desminopathies sont dues à des mutations dans le gène de
l’alphaB-crystalline.
Parmi les CMR qui ne sont pas idiopathiques, certaines sont
familiales et monogéniques (tableau VI).
L’hémochromatose se transmet selon un mode autosomique récessif,
et est caractérisée par une absorption anormale de fer conduisant à
une accumulation tissulaire. Le gène HFE (chromosome 6p) est
responsable de l’immense majorité des cas d’hémochromatose
héréditaire, et la mutation C282Y (à l’état homozygote) est largement
prédominante (80 à 90 % des cas) [16, 17]. D’autres gènes ont été
identifiés : le récepteur de type 2 à la transferrine (TFR2)
(chromosome 7q22), un locus sur le chromosome 1q
(hémochromatose juvénile), et le gène SLC11A3 ou ferroportine
(chromosome 2q32) responsable d’une forme autosomique
dominante. Tous ces gènes interviennent dans le métabolisme du
fer [17]. L’identification précoce de l’hémochromatose permet
d’améliorer considérablement le pronostic, grâce au traitement par
phlébotomie et/ou chélateur du fer.
L’amylose est la principale cause de CMR dans les pays occidentaux,
et la forme habituelle est l’amylose primitive (AL) liée à un dépôt
5 Survie dans la cardiomyopathie
dilatée (CMD)
selon le polymorphisme I/D
de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine (ECA). La
survie est moins bonne chez
les patients de génotype
D/D que chez les patients
avec génotype I/I ou I/D,
d’après [1].
Tableau VI. – Principaux gènes responsables de cardiomyopathie restrictive (CMR).
Locus Gène Transmission Phénotype
2q35 desmine (DES) AD CMR + BAV + myopathie
6p HFE AR hémochromatose
7q22 récepteur 2 à la transferrine (TFR2) AR hémochromatose
2q32 ferroportine (SLC11A3) AD hémochromatose
18q11-q12 transthyrétine (TTR) AD amylose (neuropathie)
4q31 fibrinogène A (FGA) AD amylose (néphropathie)
BAV : bloc auriculoventriculaire.
Cardiologie Génétique des cardiomyopathies 11-023-B-20
7
de chaînes légères d’immunoglobuline, souvent lié à un myélome
multiple, qui n’est pas héréditaire. Les formes familiales d’amylose
se transmettent selon un mode autosomique dominant. Le gène
responsable de l’association amylose cardiaque et neuropathie
périphérique (et autonome) est la transthyrétine (TTR)
(anciennement préalbumine) synthétisée par le foie [6, 28]. Plus de
80 mutations (faux-sens) ont été rapportées, dont une est
prédominante (Val30Met). L’association amylose cardiaque et
néphropathie fait quant à elle évoquer une mutation dans divers
gènes : le fibrinogène A, l’apolipoprotéine A, le lysozyme [28]. Toutes
ces causes d’amylose doivent être évoquées devant une localisation
cardiaque ne relevant pas d’un dépôt de chaînes légères
d’immunoglobulines (AL), même en l’absence de contexte familial
car celui-ci n’est pas toujours reconnu. Les implications ne sont pas
négligeables, puisque pour l’amylose liée à la transthyrétine, il existe
un traitement spécifique, bien que lourd : la transplantation
hépatique.
Cardiomyopathie ventriculaire droite
arythmogène
D’abord appelée dysplasie ventriculaire droite arythmogène, la
CVDA est une maladie qui concerne avant tout le ventricule droit,
au sein duquel les myocytes sont remplacés par un tissu
fibroadipeux [20, 47]. La prévalence a été évaluée par certains à
1/5 000, mais elle n’est en fait pas bien documentée. La mortalité
spontanée est d’environ 3 % par an, en rapport avec une arythmie
ventriculaire, souvent provoquée par un effort physique [20].
L’évolution vers l’insuffisance cardiaque est beaucoup plus rare. La
maladie constitue une cause importante de mort subite chez l’adulte
jeune, jusqu’à 20 % des cas dans certaines séries.
Environ 30 % des cas de CVDA relèvent d’une forme familiale et
monogénique, et la transmission est alors presque toujours
autosomique dominante (tableau VII). La maladie est génétiquement
très hétérogène, avec la description de six loci différents : 1q42, 2q32,
3q23, 10p12-p14, 14q12, 14q23. Seul le gène impliqué dans le locus
1q42 a été identifié. Il s’agit du gène codant le récepteur cardiaque à
la ryanodine (RyR2), qui induit la libération de calcium dans le
cytosol à partir du réticulum sarcoplasmique [58]. Les mutations
pourraient conduire à une anomalie de l’homéostasie calcique, et
favoriser la mort cellulaire. Ce gène est par ailleurs responsable
d’une autre affection, la tachycardie ventriculaire polymorphe
catécholergique.
De rares formes familiales à transmission autosomique récessive ont
été décrites. Le phénotype est caractérisé par la triade :
cardiomyopathie du ventricule droit, kératose palmoplantaire et
cheveux crépus. La maladie est parfois appelée maladie de Naxos,
car la quasi-totalité des cas décrits est originaire de cette île grecque.
Deux gènes ont été identifiés comme responsables de cette forme
particulière de CVDA : la plakoglobine (17q21) et la desmoplakine
(6p23-p24) [38, 45]. Ces deux protéines sont des composants des
desmosomes, et participent ainsi à l’intégrité des jonctions
intercellulaires. Les mutations pourraient provoquer la rupture des
jonctions intercellulaires et conduire à la mort cellulaire.
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Tableau VII. – Gènes responsables de cardiomyopathie ventriculaire
droite arythmogène (CVDA).
Locus Gène Transmission Phénotype
1q42 récepteur
à la ryanodine
(RyR2)
AD CVDA isolée
17q21 plakoglobine (JUP) AR maladie de Naxos
6p23-p24 desmoplakine (DSP) AR maladie de Naxos (1)
1q42, 2q32,
10p12-p14, 14q12,
14q23
? AD CVDA isolée
Maladie de Naxos : CVDA+ kératose palmoplantaire + cheveux crépus.
(1) : la cardiomyopathie prédomine ici sur le ventricule gauche (gène DSP).
OD : odds ratio.
11-023-B-20 Génétique des cardiomyopathies Cardiologie
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